水木视界iss. 24 | 更有效癌症治疗的关键可能是抗体结构
编者按
寻找对特定靶标具有活性的小分子可能需要数年之久，相比较传统化药，抗体药的发现可能只需要几个月。由于抗体对细胞表面相应的抗原靶点的高特异性和亲和力，单克隆抗体药的吸引力和竞争也越来越明显。结构生物学的发展，让直接“看见”抗体的作用机制成为可能，让抗体药的发现更加直接、客观。
了解抗体的结构是更有效治疗癌症的关键
南安普敦大学的研究人员获得了前所未有的新见解，了解了抗癌所需抗体的关键特性。
发表在《科学免疫学》上的这项跨学科研究揭示了改变抗体的柔性能够刺激更强的免疫反应。
这些发现使南安普顿团队能够设计出激活免疫细胞上重要受体的抗体，以 "激发它们 "并提供更强大的抗癌效果。
科学家们认为他们的发现可以为改进针对癌症以及其他自身免疫性疾病的抗体药物铺平道路。
在这项研究中，该团队研究了针对癌症治疗受体CD40的抗体药物。由于对如何将受体刺激到合适的水平缺乏了解，临床开发一直受到阻碍。问题是，如果抗体过于活跃，它们会变得有毒。
南安普顿以前的研究表明，一种被称为IgG2的特定类型的抗体非常适合作为药物干预的模板，因为它比其他类型的抗体更具活性。然而，它更有活性的原因还没有确定。
然而，已知的是，抗体臂之间的结构，即所谓的铰链，会随着时间的推移而改变。
这项最新研究利用了铰链的这一特性，并解释了它的工作原理:研究人员将这一过程称为“二硫键转换”。
在他们的研究中，南安普顿团队分析了修改铰链的效果，并使用生物活性检测、结构生物学和计算化学的组合来研究二硫键转换如何改变抗体结构和活性。
南安普顿大学结构生物学副教授Ivo Tews博士说：
“我们的方法是利用X射线晶体学的方法，在原子上详细分析抗体的结构。虽然得出的图片非常准确，但缺少关于它们如何移动'手臂'的信息，我们需要一个溶液中的抗体图像，为此我们使用了一种称为SAXS的X射线散射方法。然后我们使用数学模型和化学计算方法来分析数据，使用南安普顿高性能计算集群IRIDIS。”
通过对铰链的这一详细研究，研究小组发现，更紧凑、更刚性的抗体比它们的柔性抗体更有活性。
南安普敦大学癌症免疫学中心的Mark Cragg教授说：
“这项研究为我们提供了关于如何设计抗体以提供更好的免疫反应的新信息。我们提出，更坚硬的抗体能使受体在细胞表面结合得更紧密，促进受体的聚集和更强的活动信号。这意味着通过修改铰链，我们现在可以以一种更可预测的方式产生更多或更少的活性抗体。“
“令人兴奋的是，我们的发现可能具有更广泛的影响，因为它可能提供一种高度可控和可操作的手段来开发用于未来免疫刺激性抗体药物的临床使用。“
这项研究由英国癌症研究中心资助，并汇集了整个大学的结构生物学家、免疫学家、化学家和计算机专家。与牛津大学的同步辐射光源DIAMOND以及与南安普顿大学合作的汉堡大学的合作对这些研究很有帮助。
相关文献：
Structure of Antibodies Could Be Key to More Effective Cancer Treatments
https://www.labmanager.com/news/structure-of-antibodies-could-be-key-to-more-effective-cancer-treatments-28425
人类IgG2 CD40抗体中的铰链二硫化物通过调节构象和灵活性改变受体信号传递
抗体可以保护人们免受感染，是成功疫苗的基础，并在其他无法治疗的癌症和自身免疫性疾病中引起治疗反应。人类IgG2同种型显示出独特的能力，可以在铰链区进行二硫化物洗牌，通过迄今无法解释的分子机制，导致其在多种重要免疫受体中驱动靶受体信号传导(激动作用)能力的调节。
为了解决这个潜在的过程，并揭示铰链二硫取向如何影响激动活性，我们在临床相关的单克隆抗体ChiLob7/4的铰链区产生了一系列半胱氨酸到丝氨酸的交换变体，针对关键的免疫受体CD40。我们报告了激动剂的活性是如何随二硫化物模式而变化的，并且是由激动剂形式中F(ab)臂之间的二硫化物交叉提供的，这与表位无关，在确定的结晶学结构中观察到。这种结构上的 "转换 "直接影响到了抗体的构象和灵活性。小角度X射线散射和集合建模表明，最不灵活的变体采用最少的构象，唤起最高水平的受体激动。这种共价变化可能适合于在未来的治疗中以独立于表位的方式广泛实施对受体信号的调节。
"Hinge disulfides in human IgG2 CD40 antibodies modulate receptor signaling by regulation of conformation and flexibility"
DOI: 10.1126/sciimmunol.abm3723
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