续写为何第一三共的Trop2 ADC肺癌坎坷,科伦可能逆袭?
同步发送至雪球专栏上,得到一位球友的回复,看完有种酣畅淋漓的感觉,与我的想法不谋而合。摘录如下:
DS-1062不达预期首先我认为是适应症没有选好,单药做nsclc三线的全人群是太激进了(可能DS-8201的大获成功让他们有点飘了)。从SKB264的临床数据看,单药对EGFR野生型的病人很一般,比较突出的是EGFR突变型的人群(后者的ORR是前者的2倍多,DS-1062的I期更显示后者的ORR是前者的3倍),所以科伦第一个III期选择的适应症是单药治疗EGFR突变型的人群。而DS-1062做全人群,是有点太激进了,成了当然好,但也大幅降低了成功的概率。所以我认为如果DS-1062这个临床失败了,可能主要不是靶点的问题,而是自身策略的问题。另外DS-1062致死的副作用没有说是什么,但一般猜测的还是间质性肺炎。导致此副作用的原因目前更多的认为是毒素的问题,而SKB264采用的是IMMU-132类似的毒素,SKB264前期临床以及IMMU-132都没有发生过该副作用。所以DS-1062如果失败了,并不能类推到SKB264的失败,在上述的两个关键点上,SKB264采用了与DS-1062有差异性的策略及方案,很可能可以规避掉相关的风险而实现逆袭。
球友的专业性回复也让我有了查询具体研究数据的动力,我们还是首先回溯到Trop2这个靶点的成药性上。上述提到的IMMU-132是吉列德公司从Immunomedics公司引进的Trop2 ADC。
——TROP2 ADC——
TROP2促进肿瘤浸润和转移(图片来源:Cusabio)
近年来,Trop2(人滋养细胞表面糖蛋白抗原2)的研究热度持续增加。是重要的肿瘤发展因子,其高表达于多种肿瘤,如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等,可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程,其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关,因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。
——DS-1062——

进展最快的Trop2 ADC药物是DS-1062,DS-1062(Datopotamab deruxtecan; Dato-DXd)是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一。Dato-DXd 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计,由人源化抗 TROP2 IgG13 单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂(喜树碱类衍生物,DX-8951衍生物,DXd)和可裂解的四肽连接子组成,药物抗体比(DAR)为 4。DXd为一种创新DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,活性为伊立替康(SN-38)的十倍,可干扰DNA复制、重组和基因表达。
目前DS-1062对比多西他赛治疗经治的晚期/转移性NSCLC的Ⅲ期临床已经在患者招募中。在2020年世界肺癌大会上(WCLC),阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰ期临床研究TROPION-PanTumor01的初步临床结果。
安全性是最为限制DS-1062的应用。在TROPION-PanTumor01临床试验中,有14例患者(8%)出现了ILD,其中大多数ILD病例(12/14)来自8mg/kg队列,包括3例死亡(5级)。其中4mg/kg剂量组出现1例3级ILD,6mg/kg剂量组出现1例2级ILD。这也给我们敲响了ADC药物毒性问题如何解决?也是当下研究的热点和难点。
延伸阅读:TROPION-Lung01 是一项全球性、多中心、随机、开放标签 III 期试验,旨在评估 DS-1062(6.0 mg/kg)比对多西他赛(75 mg/m2)在携带或不携带驱动基因改变的既往治疗过的晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。约 590 例患者将按 1:1 的比例随机分为两组,以接受 Dato-DXd 或多西他赛治疗。主要试验终点为无进展生存期和总生存期。次要终点包括总体缓解率、缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率和患者报告结局。安全性终点包括治疗中出现的不良事件和其他安全性参数。试验还将对药代动力学和免疫原性终点进行评价。
DS-1602目前肺癌的进度整理如下:
2023年7月3日,阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062,治疗晚期非小细胞肺癌的三期临床中期分析数据:该药物只达到了一个临床终点,并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点,OS数据不成熟,并没有达到统计学显著改善,且观察到5级死亡事件。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。
受此影响,当日,阿斯利康股价跌幅8%,市值一夜之间蒸发195亿美元;第一三共受到的打击更大,股价跌幅15%,这是其2008年以来最大的单日跌幅。
那所说的5级死亡事件,大概率就是间质性肺炎了。那我们来看下科伦博泰的Trop2 ADC SKB264,首先得看其安全性如何。
——SKB264——
SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的抗体药物偶联物(ADC),已先后获得CDE三项突破性疗法认定(BTD)。分别为:
局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)
EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变非小细胞肺癌(EGFRm NSCLC)
既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌
首先看下TNBC数据:
2022年12月6日,科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264(MK-2870)用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。简单整理如下:
试验方法:入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗,每两周给药一次;
数据随访:截至2022年10月10日,中位随访时间12.8个月;
疗效数据:在55例可进行疗效评估的患者(4mg/kg组21例,5mg/kg组34例)中,确认的ORR为40%,DCR为80%;TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ,TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%;mDoR为11.5个月,mPFS为5.7个月,mOS为14.6个月,12个月OS率为66.4%;
安全性数据:57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的≥3级TRAEs(≥10%)是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡,没有观察到间质性肺病(ILD)发生。
主要研究数据结果
TNBC领域,安全性数据良好。
EGFRm NSCLC 研究进度:
SKB264-Ⅲ-09研究是一项比较SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究。计划入组356例患者,主要研究终点为IRC评估的无进展生存期(PFS)。全国牵头研究中心为中山大学肿瘤防治中心。临床登记号为:CTR20231535。NCT05870319
——2023年ASCO研究数据报道——
SKB264用于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期拓展研究数据被2023 ASCO年会以壁报形式收录,首次释放了EGFR突变和驱动基因阴性人群的研究数据。
研究设计:
这是一项针对复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC和其他肿瘤类型患者的1/2期、多中心、剂量递增/扩展研究(NCT04152499)
所有NSCLC患者均接受 SKB264 5 mg/kg IV Q2W
研究者每8周进行一次基于RECIST 1.1的肿瘤评估
入组了43例患者,EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右(22例 vs 21例),其中76.7%(33/43)的患者既往接受过针对转移性疾病的2种及以上方案治疗。
研究结果:
截至2023年2月9日,共有43名患者(63%为男性,88%为ECOG PS 1,中位年龄58岁[44-74])入选。中位随访时间为11.5个月(mo;95%CI,10.4-12.2)。中位治疗持续时间为5.7个月(范围,0.5-14.1)。
在39名可评估疗效的患者中,ORR为44%(17/39,15名确诊,2名待定),中位DoR为9.3个月(范围,1.3+至11.2+),6个月DoR率为77%。
至缓解时间和缓解持续时间

靶病灶较基线变化百分比(%)
进一步亚组分析:
mEGFR患者的ORR为60%,DCR为100%,mDoR为9.3个月,mPFS为11.1个月,12月OS率为80.7%。
EGFR野生型患者(之前接受了包括抗PD-1/L1在内的中位2种治疗)的ORR为26.3%,DCR为89.5%(17/19),mDoR为9.6个月,12月OS率为60.6%。

安全性数据
67.4%(29/43)的患者有3级治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级TRAE(发生在5%的患者中)是中性粒细胞计数减少(32.6%)、贫血(30.2%)、白细胞计数(WBC)减少(23.3%)、口腔炎(9.3%)、皮疹(7.0%)和淋巴细胞计数减少(7.0%。大多数血液学毒性发生在治疗的前两个月内,并在不输血的情况下用粒细胞集落刺激因子或红细胞生成素治疗后消退。23.3%(10/43)的受试者因TRAE而出现剂量减少。未报告神经病变或与药物相关的ILD/肺炎。没有TRAE导致治疗中断或死亡。
研究结论:
在复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC患者中,5 mg/kg Q2W的SKB264表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。TRAE主要为血液学毒性。
(DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 9114-9114.)

2022年,科伦药业先后授予默沙东两款实体瘤ADC药物(靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315)在全球范围内进行研发、生产与商业化权益。两款药物首付款合计8200万美元,里程碑付款合计22.64亿美元。都是未来潜在的重磅靶点ADC赛带产品,默沙东作为帕博利珠单抗时代的红利享受者,也得布局后PD-1时代的产品管线。相较于近年来屡屡创造奇迹的交易总额,更具有借鉴意义的是首付款和各个节点的设置,不要看到总额就被震撼住,镰刀太快,往往挥舞起来,乱割韭菜。我们还是要聚焦其在研数据公布情况,谨慎观察。