《Harvard前瞻看法》——阿尔茨海默病治疗新时代的开始

专家讨论最近的 Lecanemab 试验，为什么它似乎为患有致命疾病的人带来了希望

研究人员表示，阿尔茨海默氏症治疗处于新时代的开始。 一月份发表的试验结果首次表明，一种药物能够减缓这种疾病所特有的认知能力下降。 这种药物 Lecanemab 是一种单克隆抗体，其作用原理是与一种与疾病相关的关键蛋白（称为β淀粉样蛋白）结合，并将其从体内清除。 专家表示，这些结果带来了希望，阿尔茨海默氏症带来的缓慢、不可避免的记忆丧失和最终死亡可能有一天会成为过去。

哈佛医学院神经病学助理教授、布莱根妇女医院阿尔茨海默病专家斯科特·麦金尼斯阐述了研究结果以及一项新的临床试验。Clarity AD 试验的结果表明，可以将其视为阿尔茨海默病治疗的新时代。 在我们获得这项研究的结果之前，试验表明唯一的治疗方式是我们所说的“对症治疗”。 这可能会对认知表现——记忆力、思维力以及日常活动中的表现——产生一定的提升。 但对症药物并不作用于疾病的基本病理生理学和机制。 Clarity AD 研究是第一项明确表明具有明显临床益处的疾病缓解作用的研究。 几周前，了解到另一种药物多南单抗的研究也取得了类似的结果。

 β淀粉样蛋白的去除是该领域研究最广泛的机制。 在过去的 15 到 20 年里，我们一直在努力降低 β 淀粉样蛋白，但直到此时我们还不确定其好处。 一项又一项研究的不利结果引发了该领域关于β淀粉样蛋白在疾病过程中的重要性的争论。 公平地说，这场争论尚未完全解决，Clarity AD 的结果并不表明 Lecanemab 可以治愈该疾病。 然而，结果确实提供了足够的证据来支持通过淀粉样蛋白去除具有缓解疾病作用的假设。

有两种蛋白质可以定义阿尔茨海默病。 诊断阿尔茨海默病的黄金标准是识别β淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结。 β 淀粉样蛋白斑块在 tau 蛋白积累之前、记忆和思维发生变化之前，很早就在大脑中形成。 事实上，与淀粉样蛋白的水平和位置相比，tau 蛋白积累的水平和位置与症状的相关性要好得多。 但淀粉样蛋白可能会直接“火上浇油”，加速 tau 蛋白和其他下游机制的变化，这一假设得到了基础科学研究和 Clarity AD 的研究结果的支持，即乐卡奈单抗治疗不仅降低了 β 淀粉样蛋白的水平，还降低了 tau 蛋白和神经退行性变的水平 存在于血液和脑脊液中。

MCGINNIS：试验中的相关标准（由 FDA 和其他机构制定）是为了看到该药物被认为有效的两个临床益处。 其中之一是对记忆和思维测试的好处，即认知方面的好处。 另一个是在日常活动中的表现方面的好处，即功能性好处。 在 18 个月的研究中，在认知和功能下降的测量中，Lecanemab 与安慰剂相比，将下降速度减缓了约 25% 至 35%，从而满足了这两个标准。

该研究是在患有轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默痴呆症的受试者中进行的。 患有轻度认知障碍的人在日常生活的工具性活动中保持了独立性——例如驾驶、服药、管理财务、跑腿、做家务——但认知和记忆的变化超出了我们认为的正常衰老的范围。 当人们转变为轻度痴呆时，他们会走得更远。 这项研究针对的是这一范围内的人，但有理由相信，更早进行干预可能会更有效，就像许多其他医疗状况的情况一样。

哈佛研究人员正在进行一项名为 AHEAD 的研究，该研究正在调查早期服用 Lecanemab 对大脑淀粉样蛋白升高的认知正常个体的影响，看看是否能看到预防效果。 希望至少能看到认知障碍发作的延迟，不仅对淀粉样蛋白生物标志物产生有利影响，而且对可能捕捉疾病进展的其他生物标志物也产生有利影响。