Neuron：杏仁核环路调节恐惧记忆消退的新神经机制
越来越多的文献表明，内源性大麻素（eCBs）可以促进记忆消退，从而成为消退缺陷疾病的潜在治疗靶点，包括焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）。然而，尽管人们对eCBs的消退介导作用非常感兴趣，这些行为背后的神经回路基础尚不清楚。
杏仁核是一个受神经调节控制的大脑区域，对恐惧的消退至关重要。先前的研究表明，啮齿动物杏仁核基底外侧核（BLA）的eCB水平在恐惧消退后升高。近期的研究进一步表明，啮齿动物mPFC（特别是腹内侧PFC[vmPFC]/边缘下皮层）中的神经元通过对BLA和邻近结构的输入来指导记忆消退。
近日，美国国立卫生研究院和国家酗酒和酒精中毒研究所Andrew Holmes教授和Ozge Gunduz-Cinar（第一作者）在Neuron上发表研究，该团队证明在恐惧消退过程中，eCBs在mPFC/BLA神经元中动态发出信号，并有助于记忆消退。
1、前额叶-杏仁核兴奋促进恐惧消退并增加BLA eCBs水平
经过恐惧训练后，再加上部分恐惧消退训练，研究人员发现，光激活mPFC/BLA后在消散提取检测种产生更低水平的freezing行为[Fig.1A-D]。与此同时，接受部分消退训练+光激活组的动物在BLA中具有更高水平的花生四烯酸乙醇胺（AEA）[Fig.1E,F]。
这些初步数据表明，光遗传学刺激mPFC-BLA促进了消退记忆的形成，并导致BLA中AEA水平的增加。并结合CB1R拮抗剂（SR141716A，利莫那班）进一步表明，在消退训练过程中，刺激BLA中的mPFC轴突会动员BLA eCBs，进而通过CB1R介导的信号传导促进消退。
Figure 1 mPFC/BLA神经元的光激活通过BLA eCBs促进恐惧消退
2、消退过程中前额叶-杏仁核eCBs的动态信号传导
为了更清楚地了解eCBs信号的时间动力学，研究人员利用基因编码的基于GPCR激活的eCB生物传感器（GRABeCB2.0）来测量动物消退时mPFC/BLA神经元的eCBs。结果发现，在训练过程中，GRABeCB2.0信号对US的反应增加，但对CS没有反应。有趣的是，在消退训练中（50 trial），与早期（前5个trial）消退训练相比，CS开启期GRABeCB2.0信号略有下降，在晚期（最后5个trial）尤为明显[Fig.2D,E]。
最引人注目的是，CS关闭后的时间段内，GRABeCB2.0信号显著增加。并且相对于早期的消退训练，这种CS关闭相关的增加在后期减弱[Fig.2F,G]。GRABeCB2.0信号在CS关闭期间增加的发现表明，eCBs可能在mPFC/BLA中发出信号，以跟踪消退期间电击遗漏的预期——消退早期高，消退后期低。
Figure 2 消退期间mPFC/BLA神经元的eCBs的刺激相关时间模式
3、eCB-CB1R信号调节前额叶-杏仁核突触神经传递
eCBs的一个关键特征是它们能够抑制神经递质的突触前释放，投射到BLA的mPFC神经元，其神经递质是谷氨酸。通过电生理记录BLA神经元中光诱发的兴奋性突触后电流（oEPSC），发现CB1R介导的对mPFC/BLA突触谷氨酸释放概率的抑制[Fig.3A-D]。其次，还发现vmPFC/BLA突触的激活足以导致BLA eCBs的增加，并在mPFC/BLA突触产生谷氨酸释放的长期抑制（LTD）[Fig.3E-G]。
Figure 3 eCB-CB1R信号调节mPFC/BLA神经传递
4、CRISPR-Cas9突变前额叶-杏仁核Cnr1损害记忆消退
最后，研究人员采用CRISPR-Cas9技术在mPFC/BLA神经元中选择性丢失Cnr1（大麻受体）。并证实CRISPR-Cas9突变导致CB1R介导的对mPFC/BLA突触谷氨酸释放的抑制功能丧失[Fig.4E]。从行为学水平来看，Cnr1突变小鼠和对照小鼠在恐惧训练和消退期间表现的行为效应一致，然而突变小鼠在消退恢复检测中的freezing水平明显高于对照组[Fig.4G]，不过这种消退损害是短暂的，并且是vmPFC/BLA通路所特有的[Fig.4F-I]。
Figure 4 vmPFC/BLA而非dmPFC/BLA的CRISPR-Cas9-Cnr1缺失，损害记忆消退
总结
图片摘要
本研究为我们理解eCBs通过其信号调节恐惧消退的神经基质提供了一个新的重要进展。其中一个关键的新发现源于对eCBs的GRABeCB2.0生物传感器记录。
总之，该研究提出了一种新的模型，在该模型中，mPFC/BLA神经元在恐惧消退期间的参与动员了BLA中的eCBs，进而动态地向这些神经元报告CS-电击关联的学习预期的变化，以支持消退记忆的体现。为我们理解eCBs促消退作用背后的神经回路机制提供了重要依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.023
参考文献
Gunduz-Cinar, Ozge et al. “A cortico-amygdala neural substrate for endocannabinoid modulation of fear extinction.” Neuron, S0896-6273(23)00482-8. 19 Jul. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.06.023
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
