5年基因编辑让六旬老人年轻28.6岁，这样的基因疗法临床靠谱吗？

12月16日，哈佛大学遗传学教授、基因疗法的鼻祖George Church在国际期刊Rejuvenation Research上发表了一项历时5年的基因疗法抗衰老研究[1]。实验中，一位60岁的老人接受了生长激素释放激素（GHRH）基因治疗后，生理年龄出现逆转。PhenoAge时钟年龄降低了28.6岁，表观遗传年龄（EPi Age）降低6岁，但端粒年龄却比同龄人老了7个月。

生长激素与寿命息息相关，学界一般将低水平的生长激素与更长的寿命联系在一起，例如百岁老人之所以长寿，就与他们的生长激素分泌较少脱不了关系[2]，提高生长激素可能会增加糖尿病、心脏病和癌症风险[3]。

但是也有一部分人坚定地认为，提高生长激素水平可以对抗衰老，比如我们实验中这位为了科学研究甘做“小白鼠”的勇士。他所接受的基因疗法，就是通过提高生长激素释放激素（GHRH）水平，从而提升体内的生长激素。

本研究的特殊之处在于，这是一项自我实验，接受治疗的六旬老人同时也是整个实验的发起者和主导者，而被誉为基因疗法鼻祖的George Church教授在实验中只是打了个辅助，主要负责筛选合适的生理指标，并对其进行检测。因此，研究不免沾染了一些带有喜剧色彩的野路子气息。

实验中的小白鼠勇士名为Brian Hanley，是一名微生物学家，已经60多岁。

他曾开发一种携带人生长激素释放激素（GHRH）基因的质粒，认为它能用于治疗艾滋病和衰老。可惜，没有投资者感兴趣。眼看创业未半就要中道崩殂，Hanley索性豁出去了，在自己身上开展实验，以证明该疗法的有效性。

实验中的基因治疗虽然持续了5年，但其实只有两次给药。常见的基因治疗，通常使用一些无害的病毒将DNA运送至人体细胞，但Hanley选择了更简单粗暴的方法，活体电穿孔。

更绝的是，第一次电穿孔时，Hanley甚至没有麻醉就直接上了。当然，估计是吃到了苦头，第二次他就乖乖接受了麻醉。

“第一次接种是创伤性的，股四头肌产生了剧烈的反应，并伴有一种触电的感觉。双腿接种部位感觉像被‘被锤子击中’。经过改进后（打麻醉），第二次接种得以顺利进行。”

这么简单粗暴的治疗效果如何？Hanley自己是这么说的：

接受治疗后，我感觉越来越好，骑自行车的时候腿和身体都更有劲了，但我不知道这是不是因为心理作用。之后几天，我的肌肉出现了一些痛感，好在并不强烈。但后来我的软组织损伤、腰椎间盘突出等老毛病复发了。

因为担心治疗会对软组织产生一些不良影响，我还接受了两个月的Senolytics治疗（400mg达沙替尼＋4g槲皮素），之后就没有再出现新的问题。

当然，我身上也发生了一些好的变化。我18岁骑摩托车时出了车祸，右膝盖骨上留下了一个凹痕和一个0.6cmx1cmx2.5大的肿块。但在接受基因治疗3周后，这个肿块消失了。

第一次接种后的几个月，我像个青春期的孩子一样贪睡，这可能和压力有关，但总体来说我的睡眠情况改善了。第二次接种两个月后，我整天饿得睡不着觉。哪怕睡前吃一顿800-1000卡路里的丰盛夜宵，最多也只能撑6个小时。

为了纪念，Hanley在腿上接受基因治疗的部位做了纹身

单听Hanley自己的描述，除了一些副作用之外，该疗法总体上来说比较安全。当然，他的个人感受还是太主观，关键还是要看客观数据。

从数据来看，接受治疗后，Hanley的高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比率，从偏高的3.61降低到2.81，甘油三酯也从偏高的196mg/dL降至94.4 mg/dL，都恢复至比较正常的水准，表明他的血脂情况出现显著改善。

此外，PhenoAge时钟测得的生理年龄比基线时降低了44.1%，即28.6岁。实验结束时，64岁的Hanley表观遗传年龄（Epi Age）回到了58岁，但端粒年龄却比实际年龄老了7个月，为65岁。

这样的草台班子实验却测出28.6岁这样惊人的生理年龄逆转，究竟是George Church教授测得不准？还是选择的检测指标太拉胯？其实都不是。

PhenoAge时钟其实是比较权威的一款衰老时钟，主要用于测量全因死亡率、癌症等衰老结果[4]，它指向的是我们的健康年龄；而端粒的长度或多或少与我们的寿命本身联系得更为紧密。因此在文章作者看来，这些数据意味着接受治疗后，Hanley的健康状况出现显著改善，但寿命可能并没有得到延长。

时光派点评

研究结果虽然看上去非常诱人，但派派还是要强调：孤证不立，该研究的可复制性与可靠性仍要打一个问号（在第二次检测开始前，Hanley还使用了具有清除衰老细胞功效的达沙替尼＋槲皮素，而且一用就是两个月，因此很难分清楚究竟是什么物质在发挥作用。）

当然，该实验也并非一无是处，比如它可能会激发一些思考和进一步研究，受试者的勇气也值得我们钦佩，否则想必鼓励基因疗法发展的George Church教授也不会为此蹚这趟浑水了。

实验不错，下次别搞了。

Brian Hanley之所以要搞这么草台班子的自我实验，是为了绕过不承认衰老是一种疾病的FDA的官方监管。但其实时至2021，无论民间还是官方机构，对抗衰老医学的看法都有所改观，首个应用二甲双胍靶向治疗衰老的人体临床已获得批准，并逐步推进。

该实验的负责人、阿尔伯特·爱因斯坦医学院老化研究所所长Nir Barzilai教授，多年来一直致力于推动抗衰老临床的落地，在时光派20天后即将举办的年会中，我们有幸邀请到了Nir Barzilai教授，以连线的形式为中国的抗衰老群体分享全球首个抗衰老临床的最新进展和未来展望。

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参考文献

[1]Hanley, B. P., Brewer, K., & Church, G. (2021). Results of a 5-Year N-of-1 Growth Hormone Releasing Hormone Gene Therapy Experiment. Rejuvenation Research, 24(6), 424–433. https://doi.org/10.1089/rej.2021.0036

[2]Mazin, A. (2021, July 24). Dr. Nir Barzilai: “We Can Live Healthier for Longer.” Lifespan. Retrieved December 27, 2021, from https://www.lifespan.io/news/dr-nir-barzilai-we-can-live-healthier-for-longer/

[3]Chanson, P., & Salenave, S. (2008). Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(1). https://doi.org/10.1186/1750-1172-3-17

[4]Levine, M. E., Lu, A. T., Quach, A., Chen, B. H., Assimes, T. L., Bandinelli, S., Hou, L., Baccarelli, A. A., Stewart, J. D., Li, Y., Whitsel, E. A., Wilson, J. G., Reiner, A. P., Aviv, A., Lohman, K., Liu, Y., Ferrucci, L., & Horvath, S. (2018). An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging, 10(4), 573–591. https://doi.org/10.18632/aging.101414

[5]Regalado, A. (2020, April 2). One Man’s Quest to Hack His Own Genes. MIT Technology Review. https://www.technologyreview.com/2017/01/10/154659/one-mans-quest-to-hack-his-own-genes/