自然子刊丨转移性结直肠癌的治疗前景和未来方向
匆匆高铁上，看见最近有关注过的结直肠癌领域相关的最新文献，对于结直肠癌的掌握程度不如肝胆胰，只能就其中的一些图表进行整理，期望对关注结直肠癌免疫治疗处于落后阶段的大的癌种的同行有所帮助。我收拾下车了，石家庄好。
——期刊介绍——
期刊全称：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology，期刊缩写：Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021最新影响因子 (2022年6月28日公布) ：73.082
——摘 要——
在基于基因组改变的靶向治疗时代，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗策略一直在改变。在开始系统性治疗之前，建议确定患者肿瘤基因组的KRAS和NRAS、BRAF（V600E）突变、ERBB2以及MSI/MMR状态。对于缺乏MMR和BRAF（V600E）的mCRC患者，既往随机III期试验已经确定了帕博利珠单抗一线治疗的疗效，以及Encorafenib（康奈非尼，是一种具有独特靶向结合特性的BRAF抑制剂）联合西妥昔单抗作为二线或三线治疗的疗效。此外，在其他罕见的分子分型中，如ERBB2改变和KRAS G12C突变，已经成为研发的热点。2022年3月，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗ERBB2阳性mCRC的适应症在日本获得批准。由于罕见的基因组改变，种群高度分散，因此在临床开发中需要采取各种策略。
目前，肿瘤诊断方法的临床开发，如NTRK融合和肿瘤突变负荷，已成功地将相应的药物引入临床实践。考虑到由于成本效益和罕见性而导致的随机试验的困难，一个有希望的解决方案可能是利用疾病登记处基于分子分型的真实世界证据作为外部对照证据。
文章要点
对于转移性结直肠癌的最佳临床实践，强烈建议确定患者的KRAS和NRAS、BRAF V600E突变、ERBB2和微卫星不稳定性和/或错配修复（MMR）状态；
MSI-H和/或dMMR肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂（ICI）是公认的标准疗法；
在日本，鉴于SCRUM日本注册处的真实数据，批准了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗；抗KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体在KRAS G12C突变肿瘤患者中是有希望的治疗方案。
图1. 靶点突变频率
MSI- H/dMMR（3.5%-5%）、BRAF V600E突变（5%-9%）、KRAS突变和NRAS外显子2、3和4突变（45%-55%）。KRAS和NRAS突变与BRAF V600E突变通常是互斥的。KRAS G12C突变估计在所有mCRC中为3%。ERBB2在mCRC中很少扩增和/或过度表达，估计为3%（RAS和BRAF野生型肿瘤中为5-7%）。BRAF非V600E突变和MET扩增估计分别为1-2%和1-2%。
图2. SCRUM日本相关研究和SCRUM日本注册的相关性
2015年至2022年，国家癌症中心东区医院（NCCHE）根据全国基因组筛查项目SCRUM-Japan GI-SCREEN、GOZILA、MONSTER-SCREEN-1和MONSTAR-SCREEN-2筛查了30000名患者。具有特定基因改变的患者已纳入相关临床试验。2017年，NCCHE还建立了监管分级注册平台（SCRUM Japan registry）。在这项登记中，NCCHE前瞻性地收集了SCRUM日本相关临床试验中罕见分子改变患者的标准治疗的疗效数据，这些罕见分子改变有望获得新药开发，如BRAF、ERBB2、MET、BRCA、FGFR和NFE2L2。目前，已经汇集了450多名罕见分子改变的患者，他们的数据将作为外部控制数据供批准。SCRUM-日本，日本个体化药物癌症基因组筛查项目。ctDNA、循环肿瘤DNA；TMB-H，肿瘤突变负担高。
图3. 治疗流程图
表1. Reported clinical trials of immuno-oncology therapy for patients with mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer
表2. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with BRAF-mutated metastatic colorectal cancer
表3. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with ERBB2-positive metastatic colorectal cancer
图4. 罕见分子突变的临床开发策略
基于监管分级登记的真实世界证据可以用作罕见分子亚型的外部对照。根据研究者在SCRUM日本注册中心的经验，研究者想提出一种罕见分子分型患者的药物批准策略。应为中等频率（5%或以上）突变的患者进行随机III期试验，例如BRAF V600E、MSI-H/dMMR。随后，首次应用于低频率（1-5%）突变的患者（例如，KRAS G12C或ERBB2阳性）需要进行随机试验，而如果需要扩展应用，则可以考虑使用合格的癌症登记处（例如SCRUM-Japan登记处）提供的真实世界证据或不提供真实世界证据的单臂II期试验。最后，对于突变频率极低（1%或更低）的患者（例如NTRK融合），可以考虑进行有或无真实证据的单臂II期试验。
图5. 耐药基因突变的当前和下一代临床试验
目前，血浆检测主要用于检测二次耐药，反应性靶向治疗主要用于临床试验设计（a部分）。基于SCRUM-Japan平台，东部国家癌症中心医院（NCCHE）根据组织和/或血浆检测结果筛选了30000名患者。在NCCHE的大多数靶向治疗试验中，在治疗前后进行了连续的血浆和/或组织基因组测试。通过积累基因组改变的纵向数据，NCCHE计划
建立基因改变数据库，并识别基于人工智能的预测因子，以制定先发制人的治疗策略。如果在治疗前可以预测二次耐药引起的基因改变，临床试验和统计设计将发生改变。此外，NCCHE可以开发联合疗法，从一开始就通过克隆基因改变同时阻断可能的耐药性。NCCHE的综合数据将导致基于人工智能的下一代临床开发。ctDNA、循环肿瘤DNA（b部分）。
参考文献
Bando H, Ohtsu A, Yoshino T. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan 20. doi: 10.1038/s41575-022-00736-1. Epub ahead of print. PMID: 36670267.
