近日，一篇关于机器学习的评分函数的文章《TB-IECS: an accurate machine learning-based scoring function for virtual screening》于2023年7月发表在J Cheminform杂志。作者提出了一种名为TB-IECS的评分函数，该函数结合了来自Smina和NNScore2的能量项，并使用XGBoost构建模型。TB-IECS 的虚拟筛选能力在DUD-E和LIT-PCBA数据集以及 ChemDiv 数据库中的七个靶标数据集上进行了评估。结果表明，TB-IECS表现优于Glide SP和Dock等传统评分函数，同时也有效地平衡了效率和准确性。

研究意义

基于结构的虚拟筛选（SBVS）是药物发现中常用的方法，其中分子对接是核心技术之一。分子对接可以预测蛋白质-配体复合物的结合模式，并使用评分函数估算结合亲和力。然而，传统评分函数的准确性可能不足，因此开发了基于从蛋白质-配体复合物中生成的广泛描述符的机器学习评分函数（MLSF）。在这项研究中，作者提出了一种新的评分函数，称为基于理论的相互作用能量组合评分（TB-IECS），它采用经典的XGBoost算法，基于Smina和NNScore2获得的能量项开发。探索了TB-IECS用于虚拟筛选的能力，以及不同特征组合、机器学习算法和特征向量长度对模型性能的影响。

数据集

如表1所示，本研究使用的基准数据集包括DUD-E的多样化子集（数据集I）和 LIT-PCBA 的一个子集（数据集II）。DUD-E 包含22,886个分子，102个靶点。LIT-PCBA数据集包含15个靶点，共有7844个活性化合物和407,381个非活性化合物。此外，作者还随机从ChemDiv数据库提取化合物用于扩展LIT-PCBA中7个靶点的伪配体集来构建数据集III。表1 DUD-E和LIT-PCBA的不同子集的信息

评分函数及能量项

本研究使用了15种传统评分函数对从对接中获得的对接构象重新评分，并从输出的评分文件中提取描述符。根据物理原理，这15种评分函数的能量项可以大致分为以下几类：

工作流程

本研究的完整工作流程如图1所示。首先，收集了三个数据集，并通过对接预测蛋白质-配体复合物结构。选择数据集I和数据集II中每个配体的排名前1的结合复合物生成描述符，并由15个经典评分函数重新评分。然后，将15个评分函数的分解能量项作为描述符用于构建MLSFS。第一种策略将不同公式中不同相互作用类型的特征合并，产生了288种组合（表2）。另一种方法则采用基于树的特征选择生成的重要性评分，共有36种特征组合（表2）。因此，共获得了324个特征组合进行进一步分析。接下来，利用SVM算法基于数据集I的324个特征组进行训练和测试。根据324个模型的性能，选择了5种最佳特征组合，以进一步研究特征向量长度、物理化学能量组合和机器学习算法对模型性能的影响。最后，作者提出了一种新的基于Smina、NNScore2和XGBoost算法获得的能量项构建的TB-IECS，并进一步评估了其在数据集I、数据集II和数据集III上的筛选能力。

实验结果

5.1 在不同特征上训练的模型的性能

本研究通过对接预测蛋白质-配体复合物结构，利用15个经典评分函数的分解能量项作为描述符，构建了324个特征组合，其中包括基于公式和基于树的求和、平均方法。最终使用SVM算法训练和测试这些不同的特征组合，并选择出5种最佳的组合（图2）。研究结果表明，基于公式的方法通常比基于树的方法表现更好。

5.2 模型预测分析

作者选择了基于公式、基于树的求和和基于树的平均方法来组合15个经典评分函数的分解能量项，构建了不同的特征组合，并使用SVM算法对这些特征进行训练和测试（表3）。从每组中选择出最佳特征组合，并根据基于树的方法对特征重要性的预测，选择了具有最高重要性得分的能量项进行组合，产生了2个其他特征组合。如图3所示，使用所有特征进行训练和测试的模型在大多数测试目标上表现最佳，但基于理论的特征组合模型也显示出令人满意的准确性。与使用单个评分函数的能量项相比，基于理论的特征组合通常会提高模型性能。此外，特征向量长度也可能影响模型性能。

5.3 不同相互作用特征和特征向量长度对模型性能的影响

为了研究不同相互作用类型对模型性能的影响，作者创建了一系列特征组合。如图4所示，在任何一种相互作用类型缺失时，F1得分没有显著降低，F1得分的分布也保持不变。这表明，基于理论的特征组合中包含了足够多的描述符，使它们不会对单个相互作用类型的缺失敏感。不同相互作用类型对模型性能的影响较小，而基于理论的特征组合可以提高模型的鲁棒性。

在测试的所有目标中，随着特征数量的增加，F1得分也在增加。当特征数量增加到约200时，F1得分达到了最终稳定状态，进一步增加特征数量并没有提高准确性。此外，NNScore与互补描述符的使用有益于提高模型性能。

5.4 不同机器学习算法对模型性能的影响

根据图5的结果显示，SVM模型在平均F1得分方面表现最佳，而RF模型表现最差。考虑到XGBoost模型与SVM模型表现相当，并且计算速度比SVM模型更快，因此作者选择XGBoost算法进行进一步的建模。

5.5 在最优的描述符和机器学习算法上训练模型

基于上述结果，作者选择了长特征向量和XGBoost算法，并尝试构建一个准确的机器学习评分函数。将单个能量项分解为蛋白质残基和配体原子的贡献分数(IFP)可以显著提高模型性能。最终，作者选择Chemplp ifp作为新的基于理论的特征组合。NNScore和Smina的能量成分也被用于新的基于理论的特征。

5.6 模型在数据集上的表现

作者首先在DUD-E数据集上进行了测试(如表4所示)。总体而言，基于新的理论特征组合训练的模型优于传统的评分函数。在大多数情况下，Smina_nn模型表现最佳。因此，作者选择Smina_nn模型作为最终的评分函数，命名为TB-IEC。

随后，作者在LIT-PCBA数据集上对模型进行了验证，在LIT-PCBA数据集上，TB-IECS的AUC值有所下降，但仍然显著高于Glide SP。此外，与Glide SP相比，TB-IECS表现出更好的识别能力(表5)。为了进一步探索TB-IECS的筛选能力，专门针对七个不同的靶标训练了七个TB-IECS模型，并用于对ChemDiv数据库(数据集III)进行筛选。如图6所示，TB-IECS在数据集III上的表现类似于在LIT-PCBA上的表现。至于EF(1%)，TB-IECS和Glide SP在数据集III上的表现均优于在LIT-PCBA上的表现，但TB-IECS比Glide SP更有效。总之，TB-IECS在虚拟筛选方面展现出潜在的能力，并在不同的评估中优于Glide SP。

结论

本研究提出了一种基于理论的特征组合的机器学习评分函数(TB-IECS)，该函数利用多个传统评分函数中描述蛋白质-小分子复合物重要非键合相互作用的能量成分，重新组合形成特征向量。TB-IECS利用强大的筛选能力进行构建，能够有效地评估蛋白质-小分子复合物的亲和力。研究发现，选择适当的特征组合可以提高模型性能，而特征向量长度对模型效率有很大影响。TB-IECS在DUD-E数据集、LIT-PCBA数据集和实际情景的虚拟筛选中表现出更好的性能，并显著提高了传统评分函数中早期识别率较低的问题。TB-IECS在MLSF中表现出优越性，有望成为一种准确的虚拟筛选方法。

参考文献

Zhang, X., Shen, C., Jiang, D., Zhang, J., Ye, Q., Xu, L., Hou, T., Pan, P., & Kang, Y. (2023). TB-IECS: an accurate machine learning-based scoring function for virtual screening. Journal of cheminformatics, 15(1), 63. https://doi.org/10.1186/s13321-023-00731-x

代码

https://github.com/schrojunzhang/TB-IEC-Score

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