RNAi拓展肿瘤治疗，圣诺由“意外”开始的差异化之路

2023-08-10 15:00 作者:药融圈 0人读过 | 我要投稿

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。

自2018年首款产品上市，RNAi领域已经有5款药物进入市场，两款针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）、一款针对肝卟啉症、一款针对原发性高草酸尿症1型、一款针对原发性高胆固醇血症。这个领域现今发展的一大重点是向更多适应症方向拓展，如慢性病、肿瘤均是拓展的方向。

RNAi用于肿瘤，整体还处在较为早期阶段。而在这些对肿瘤的探索中，圣诺医药(Sirnaomics)格外引人注意，因其开发的肿瘤RNAi产品进度较快，即将进入晚期确证性临床阶段。圣诺布局肿瘤领域源自临床上的意外发现，并在这一基础上继续发掘，从而走上了差异化方向。

我们关注圣诺在肿瘤方向布局的策略和进展，同样留意圣诺的另一重身份——国内首家上市（香港主板18A平台）的RNAi药企。从局部向系统的拓展是其一以贯之的策略，是降低开发风险的方式，新身份加持下，公司也有新的拓展和思路的变化。

转向肿瘤赛道

2017年年初，圣诺开发的首个siRNA产品STP705（TGF-β1/COX-2双靶点）正式进入临床，一开始针对的适应症其实是皮肤瘢痕。当时临床试验入组了8名患者，在用药过程中，发现STP705可以诱导增生性瘢痕的凋亡，因此有临床医生建议STP705开发皮肤癌相关的适应症。这一类皮肤肿瘤现在的标准治疗方案依然是手术切除病灶。

是否转换临床方向？这成为圣诺创始人、总裁兼首席执行官陆阳面对的重大抉择。继续瘢痕工作，成功把握更大；开发皮肤癌适应症，影响面更广。而综合了各方面信息后，圣诺最后决定将STP705的开发推入皮肤癌治疗领域。

siRNA| 图片由圣诺提供

在2018年底，圣诺在美国启动了针对皮肤鳞状细胞原位癌的IIa期临床研究，纳入25名患者，平均分为5个剂量组，以肿瘤细胞达到组织完全清除作为主要临床终点。这项研究于2019年公布结果：19名患者达到主要临床终点，30μg和 60μg组效果最好，分别为80%（4/5）和100%（5/5）的有效率。在得到初步抗肿瘤效果验证后，圣诺选定30μg和60μg这两个剂量，很快启动了IIb期临床，该临床纳入44名患者，分别为32名患者注射30 µg/ml、60 µg/ml 和90 µg/ml的STP705，并为12名患者注射0 µg/ml的安慰剂。去年公布的中期结果显示：治疗组中78%的受试者实现了较高的组织学清除率，30μg剂量组达到了89%的组织学清除率。经过与FDA进一步讨论，预计在今年内启动鳞状细胞原位癌的Ⅲ期确证性临床。

STP705在肿瘤方面的应用并未仅限制在一类肿瘤中，与皮肤鳞癌IIa期临床同时，圣诺启动了治疗基底细胞癌的II期临床试验，共30名受试者，平均分为5组（30、60、90、120、180和240μg剂量水平），中期数据显示，180μg剂量给药的队列实现100%完全清除。可以说在另一肿瘤类型中验证了STP705的抗肿瘤作用。

实际上，圣诺对于siRNA在肿瘤方面的布局还在进一步深入。STP705是局部用药，圣诺开发了同样针对TGF-β1和COX-2这两个靶点的系统用药产品——STP707。而靶点机理的深入是从局部向系统推进非常重要的支持。

陆阳表示，2018年以后，业界对TGF-β1和COX-2这两个靶点的认识更加深入，有很多一线研究机构和大药企都开始关注这两个靶点。特别是同时针对这两个靶点的抑制剂或联用产品，可以看到很好的抗纤维化、诱导成纤维细胞凋亡，以及抗肿瘤的作用。除了与肿瘤相关类型的成纤维细胞的关系，更多的发现在于靶点和肿瘤免疫的关联，如发现在肿瘤微环境中TGF-β1过高表达，会导致T细胞的衰竭；COX-2在肿瘤微环境中过高表达，会导致活跃状态的CD4+T细胞和CD8+T细胞向休眠状态转化。这些结果将抑制剂和抗肿瘤作用联系起来，加上此前有局部用药的应用场景且看到不错的数据，公司决定向系统用药方向推进。

静脉给药的STP707于2021年启动针对实体瘤（肝癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤等）的I期临床试验，目前已经在48名受试者中完成了六个不同剂量的递增。已经观察到较好的安全性，稳定的疾病效应和部分反应。

向减脂的特别延展

转向肿瘤赛道是建立在临床发现上的一个意外，这样的意外发现在STP705开发过程中并非孤例，它的“发现之旅”延伸到另一个更让人意想不到的应用场景中。

据陆阳介绍，在皮肤鳞癌的临床研究中，应用较高剂量STP705时，随着注射深度加大，药物穿过皮肤真皮层，进入到皮下脂肪层。两名患者在接受药物治疗之后，出现脂肪细胞的凋亡，甚至还看到有局部脂肪组织坏死现象。正好参与试验的临床医生在开展这方面的一些工作，他建议STP705探索皮下脂肪去脂，认为这是一个很好的应用场景。

一项调查显示，2022年全球下颌减脂市场的规模为35亿美元，预计2030年将以13.2%的年复合增长率增长到94亿美元。这个具有可观市场规模的领域，目前依然以吸脂手术为主，对非侵入性减脂方案需求越来越大。2015年，一款溶脂针Kybella（脱氧胆酸）在美国获批用于下颌去脂，这款药物曾被寄予很高期待，上市两个月就被艾尔建以21亿美元收入囊中（随着艾尔建2019年被艾伯维收购，Kybella成为艾伯维的产品）。不过，Kybella的表现并不尽如人意。2016年Kybella的美国销售额只有5000万美元，远低于预期，且随后两年销售还在持续下降，2017年4950万美元，2018年3200万美元。其中可能有几个原因：一来，费用较高，根据《美国医学会面部整形外科杂志》2018年的统计，Kybella治疗需要花费3000-6000美元，吸脂手术的平均价格为2976.56美元；二来，存在包括明显红肿、疼痛等较大的副反应。

减脂领域正赶上非常火热的阶段，还有很明确的需求在，对STP705而言显然是一个很好的机遇。

在看到临床上的意外结果后，圣诺开展了一系列动物实验，利用小型猪与Kybella进行头对头的对照研究。STP705（120μg/ml）单次注射，对Kybella（2000μg/ml）两次注射，56天后，从脂肪层厚度这一指标上，STP705在安全性和有效性上有更好的表现。基于动物实验和机理探究，圣诺在6例受试者中开展了STP705腹部去脂的I期临床，采用3个剂量（120、240、320μg/ml），两种注射量（0.5ml、1ml），并在今年6月公布了中期结果，结果显示出良好安全性和较为明显的脂肪变化的组织学证据，1.0 ml体积的240 μg治疗组显示出最有效的活性。

以siRNA发挥去脂作用是较新的机理应用，目前已经获得减脂领域相关企业一些关注，已有多家企业向圣诺抛出合作的“橄榄枝”。据了解，后续圣诺也会探索系统治疗肥胖病的可行性。

“在这样一个新的领域，你会不断有所突破。当年的Alnylam也是不断突破，从原来开发罕见病适应症到降脂，再到高血压。那么我们从抗肿瘤开始，现在也拓展到医学美容去脂的工作。这都是临床试验中发现的一些新的现象和结果。尽早开展临床试验，对发现新的指症、新的应用场景、新的作用机理来说，确实是非常好的机遇。”陆阳说。

从多肽纳米到GalNAc双递送平台

核酸药物开发领域，递送一直是最为核心的问题，领域内每一个玩家都是首先在递送系统上大力布局。

圣诺最早是以独有的多肽纳米递送系统（PNP）进行差异化的布局。PNP平台利用组氨酸-赖氨酸形成的支链多肽，包裹siRNA，从而递送到靶细胞和病灶组织中。上面谈到的进展较快的STP705和STP707，无论是局部应用还是系统应用，都是依靠PNP进行递送。通过产品与平台的双向验证，已经一定程度验证PNP递送系统具有较高的递送和包裹效率，较好的安全性和简单稳定的配方。

除了作为核心的PNP递送系统，圣诺还开发了GalNAc平台。GalNAc系统由于高效靶向肝脏，近年来在领域中越来越受追捧，可以说成为递送中最热门的研究方向。Alnylam最早开发GalNAc，并在2019年推动首款GalNAc递送的siRNA药物上市，现在领域中很多知名药企包括Dicerna、Arrowhead、Silence都在积极布局GalNAc系统。

圣诺进入这个领域始自2018年。彼时，原Silence Therapeutics首席科学官Dmitry Samarsky博士加入圣诺，担任首席技术官。Dmitry带来了一组相应的知识产权，开发出特定结构的GalNAc递送技术平台——GaLAhead™。

据陆阳介绍，目前的GalNAc结构基本是以上几家公司开发出的几种类型，以Alnylam为代表的应用比较多。而GaLAhead平台设计出的GalNAc最大的差异在结构上，与双链结构不同，为带有发夹状结构的单链分子。在此结构基础上，GaLAhead递送系统体现出以下几个特点：最小的RNAi启动器，分子量为29~33个核苷酸；CMC过程简便；安全性好；具有长效作用；很好的知识产权覆盖。

递送系统能否发挥预想的效果，同样需要临床的验证。递送平台的第一款产品STP122G已经在今年4月启动了I期临床，这是一款靶向十一因子XI的产品，主要用于抗凝血的场景，如预防膝关节置换术后深静脉血栓、预防房颤后脑卒中等。

谈到如何选择适应症，陆阳表示，从第一个进入临床的产品来看，初期更倾向于选择已经证实可行的靶点，尤其是在反义寡核苷酸（ASO）类产品中有所验证的，十一因子XI即是这类，已经有ASO的十一因子产品在临床阶段。另一个考量是有独特的着重点，比如管线中有针对补体的产品，这是其他相关公司还没有太注意的方向。

公司官网显示，针对补体因子B的STP144G已经进入IND准备阶段，预计在2024年初启动临床研究；处于早期阶段的还有针对补体C5的STP145G、针对补体C3的STP146G以及补体CFB/C5双靶向的STP247G。GalNAc平台递送的管线中还有一类主要针对高胆固醇血症、高血压这类慢性病的产品，其中靶向APOC3的STP125G也进入IND准备阶段。

对于圣诺而言，现阶段的重点在于把临床阶段的产品尽快推入市场。在生产方面也有相应的布局，圣诺于2021年完成广州创新药规模化生产设施的建设，生产基地主要负责临床前安全评价和临床Ⅰ期、Ⅱ期的多肽纳米核酸药物生产，逐步拓展到GalNAc的生产，美国也有相应的生产基地，中美两地均有生产能力。目前，圣诺总部及全球研发中心设在美国，生产基地设在广州，中国研发中心设在苏州。

放眼RNA Medicine潜力领域

圣诺的触角其实正在延伸到更广阔的核酸药物领域。

“RNAi这个领域也许是现阶段整个RNA药物领域中最为火热的一个赛道，发展前景似乎也更明确，已经有一系列成功的药物开发案例。mRNA在开发新冠疫苗的成功被认为有很多新的应用场景。”陆阳说。

mRNA恰是圣诺跳出RNAi的第一步。2020年，圣诺正式宣布分拆出专注于mRNA药物和疫苗开发的RNAimmune，由沈栋博士担任创始人兼总裁。但对相关方向的关注和研究在2017年已经开始。目前，RNAimmune已经融资超过4千万美元，并有多个不同的管线在推进，包括已经进入临床的新冠疫苗。

mRNA| 图片由圣诺提供

2021年，圣诺在港交所主板挂牌上市后，成立了新的基金进行各类投资。陆阳又开始思考这个领域还有哪些新的增长点，哪些方向比较有发展前景。这一次，他的目光投注在RNA编辑上（RNA Editing, RNAe）。

RNA编辑| 图片由圣诺提供

陆阳在90年代进行过基因治疗的工作，对后来出现的基因编辑有所了解，对于现在最为火热的DNA编辑方式CRISPR，他听到过好的故事也有不好的故事，脱靶之类的安全性问题一直缠绕在CRISPR的发展过程中。他认为相较之下，RNAe有独特的应用场景，RNAe应用于mRNA，不改变基因本身，只改变基因的表达，编辑效果可逆，安全性可能更好。圣诺本身的递送技术、化学修饰及合成能力，可以推动靶点发现后的成药过程，可能会加快公司在RNAe这个领域的进程。因此，去年6月，专注RNAe的EDIRNA成立，同样由圣诺医药孵化。

对于这些新的拓展与主体之间的运作和平衡，陆阳也有清晰的考量和策略。目前，公司在RNAi、mRNA和RNAe三个领域都有所布局，RNAimmune和EDIRNA采用更为独立的发展模式，因为这两家公司在早期，圣诺已经推动临床管线进入商业化阶段，发展的速度和逻辑有所不同。两家公司独立运作，同时以圣诺的递送技术、化学修饰技术和规模化生产作为依托，增长的速度更快，增长空间更大。“圣诺是要做Alnylam做的事情，让RNAimmune去做Moderna的事情，让EDIRNA去做Wave Life Science 做的事情。我们已着手RNA Medicine的未来！”

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大会背景
2023 • TIDES

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大会名称丨2023“TIDES”新药研发创新论坛暨第八届中肽全球多肽与寡核苷酸新药研发会议

大会主题丨聚焦前沿、突破创新、开放共享、合作共赢

大会时间丨2023年8月17-18日

大会地点丨杭州下沙希尔顿逸林酒店(和达店)

主办单位丨中肽生化有限公司、钱塘区人民政府

承办单位丨药融圈、浙江省海外高层次人才联谊会生物医药分会

赞助单位丨虚位以待

大会规模丨400人

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