大脑“以旧换新”！感觉大脑衰老了不够用？换一个试试吧
随着衰老的进程，器官的老化、病变和损伤极大地威胁着人类的寿命，很多时候，人类生命并非不能继续维持，但是体内某个器官的“罢工”却可能为整个生命体带去灭顶之灾。于是人们想到了换器官，如果器官坏了、不灵了，总是修修补补还不如直接换一个。
《纽约时报》将器官移植列入“活到200岁指南”的方法大全中，爱因斯坦医学院教授也大力支持“只有‘组织和器官替换’才是延缓衰老的长久之策”，器官移植不再局限为重疾患者的救命良药，还逐渐发展为了抗衰爱好者眼中的“永生捷径”。
随着生物医学的发展，心脏、肾脏、肝脏等器官[1]陆陆续续加入“可替换”行列，那作为人类生命活动的中枢操控者，大脑什么时候也能替换？
近日，来自宾夕法尼亚大学的Isaac Chen教授团队在1区高分杂志《Cell Stem Cell》上发表了惊人研究成果，证实了大脑移植的可能性[2]。
从1954年第一例器官移植圆满成功开始，器官移植慢慢走进人类的生活，成为一种不可替代的医疗方法。在科学家们的不懈努力下，现如今“器官来源不足”已经成功取代“缺乏器官移植技术”成为该领域的主要问题，但是大脑仍然不在这个“可移植器官”的行列里。
尽管所有器官都对我们的生命至关重要，但是大脑依然是最特殊的一个。大脑由数十亿个神经元组成，且结构复杂，神经元和神经元之间的复杂相互作用形成了大脑对身体其他部分的控制和调节，大脑不同部位负责不同的生理功能，让生命活动有条不紊[3]。但是大脑的特殊和重要性并不能让它免于衰老和疾病的侵蚀。
图注：大脑结构
随着年龄的增长，人类的认知功能不断下降，大脑会经历可塑性降低[4]、血流量减少[5]、神经发生减少[6]以及错误折叠蛋白的积累[7]等问题，问题多而棘手，却没有理想的解决方案，大脑衰老和损伤问题亟待解决。
之前的研究显示，在实验动物之间，脑组织的移植是可行的，并且可以发挥原有的神经功能[8]，但是这种方法在人类应用之间，隔着无法攻克的伦理问题。
在直接器官移植行不通的前提下，研究者们开始思考，能不能用干细胞培养脑组织，作为脑移植的器官源呢？早在2013年，奥地利科学院的研究者们就在生物学顶刊《Nature》上发文，展示了“干细胞分化大脑类器官”的成果[9]，而今天的这项“脑移植研究”也正是通过大脑类器官实现的。
首先我们来了解一下这项研究中用到的“大脑类器官”的概念。
大脑类器官其实就是由干细胞增殖分裂而成的一小块组织，但这并不是简单的细胞堆积，大脑类器官在很大程度上再现了脑细胞类型的多样性和结构[10]。
在对大脑类器官概念的了解的基础上，研究人员从一项类器官的实验中看到了大脑移植的可能性，整个实验先后分为三个阶段：
No.1
人脑类器官的建立和移植
在这项研究中，研究者们用人类干细胞造出了前脑皮质类器官，并在第80天，类器官可以分辨出大脑皮质层（大脑功能最高级的部分）的时候将其移植到人为损伤的大鼠大脑中。此时类器官已经有了成熟神经元的分化，但是干细胞依然占据很大的比例。
图注：人脑类器官的建立和移植。B和G为移植前和移植后的类器官，F为大鼠的大脑情况
在之后的3个月里，研究者们不间断地观察和检测实验大鼠大脑中的类器官状况和功能。在免疫抑制剂环孢菌素A的作用下，被移植到大鼠脑子里的人脑类器官细胞存活率高达82.1%，且其中的凋亡细胞随着时间的推移不断下降。至此，人脑类器官在大鼠脑子正式站稳了脚跟。
移植进去的类器官良好适应，茁壮成长，表现出了健康、血管化良好和尺寸稳定等喜人状况，而它们对实验鼠的大脑也没产生负面影响。
图注：大鼠的大脑成像，其中绿色的部分为移植的人脑类器官
通过对免疫细胞的检测可以发现，实验大鼠的脑子里，CD68+和Iba+免疫细胞的确有所增加，但是和单纯损坏大脑不移植类器官的对照组大鼠比并不存在显著差异。也就是，接受类器官移植的大鼠大脑里并没有产生严重的炎症反应。
在3个月的实验期里，他们用各种神经细胞标识检测实验大鼠的大脑，发现类器官在大鼠的脑子里进化成了和大鼠自身脑子相类似的细胞组成：神经祖细胞、端脑细胞、各皮质层细胞、胶质细胞应有尽有，且这些都是类器官自己努力的成果，而非大鼠细胞迁移到类器官中。
No.2
人脑类器官和大鼠大脑神经回路的形成
在确定了基本结构的稳定性后，研究者们正式开始探究这项实验中的核心问题——人脑类器官究竟能不能在大鼠脑子里发挥合适的神经系统功能。
神经功能的发挥离不开神经回路的建立，所以研究者们首先检测了类器官中神经元和大鼠大脑神经元之间神经回路的建立。
通过荧光标记他们发现，从类器官中发出的神经信号被广泛地传播到大鼠的大脑中，除了近端脑组织，这些神经信号甚至跨越了中线来到了对面侧的胼胝体结构中，最远可达1.85mm，对于大鼠的小脑袋来说，已经是非常远的距离了。
图注：大鼠大脑中，人脑类器官发出的神经信号传播甚广
类器官的信号能顺利传播到大鼠脑子里，大鼠脑子里的信号也不甘示弱。研究者们分别用狂犬病毒和单纯疱疹病毒感染大鼠神经组织，通过病毒的走向来描绘神经信号走向，然后发现，这些病毒也顺利地顺着“网线”（神经回路）传到了类器官里。
图注：狂犬病毒追踪法作用下，类器官中未感染细胞为红色，感染细胞为黄色和绿色
至此，实验已经证明，类器官不仅仅是在大鼠脑子里站住了脚，甚至已经开始和“当地土著”建立联系，那么下一步就是彻底融入开始工作，发挥应有价值了。
No.3
人脑类器官在大鼠大脑中实现价值
在接下去的实验中，研究者们正式开始探究人脑类器官在大鼠大脑中的“工作情况”。
他们将检测脑电波的电极插入了类器官和大鼠自己的大脑中，再给予大鼠一定的视觉刺激。类器官顺利地产生了和大鼠本身大脑类似的脑电波。虽然类器官中对刺激产生反应的时间稍长，电位振幅较小，工作神经元稍少，但其他指标几乎一模一样。
图注：大鼠自身大脑（左）和人脑类器官（右）在视觉刺激下的神经活动波形
也就是说，虽然人脑类器官距离大鼠自身的大脑还存在一定的差距，但是它的确能在大鼠大脑中发挥替代作用，协助原来的神经组织完成神经活动。
在本项研究中，研究者们其实采纳了2种可以分化增殖的干细胞：人胚胎干细胞H9-GFP和人诱导干细胞（iPSc）AICS，之前的多项研究大多采用胚胎干细胞，但是通过这项研究发现，其实用诱导干细胞也并不会让类器官的功效打折扣。
图注：胚胎干细胞和诱导干细胞
存活率方面，两种干细胞相似，在形成的类器官组织方面，诱导干细胞略小一点，但是在细胞凋亡方面，胚胎干细胞还比诱导干细胞略高一点。在后续的功能实验中，研究者们只应用了诱导干细胞形成的类器官，也顺利地完成实验。
人胚胎干细胞来源于人类胚胎组织，而诱导干细胞来源于体细胞，诱导干细胞不仅在来源方面更易获得，还规避了可能存在的伦理问题。
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虽然在脑移植的研究中，现如今还只能应用干细胞分化的类器官来尝试实验，但是这项研究的成果为未来更深的研究打下了坚实的基础。
在不久的将来，不影响思想和人格、不产生伦理问题、还能解决大脑衰老和损伤的方法说不定能实现呢？
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参考文献
[1] Meyer, F., Weil-Verhoeven, D., Prati, C., Wendling, D., & Verhoeven, F. (2021). Safety of biologic treatments in solid organ transplant recipients: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism, 51(6), 1263–1273. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2021.08.013
[2] Jgamadze, D., Lim, J. T., Zhang, Z., Harary, P. M., Germi, J., Mensah-Brown, K., Adam, C. D., Mirzakhalili, E., Singh, S., Gu, J. B., Blue, R., Dedhia, M., Fu, M., Jacob, F., Qian, X., Gagnon, K., Sergison, M., Fruchet, O., Rahaman, I., Wang, H., … Chen, H. I. (2023). Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system. Cell stem cell, 30(2), 137–152.e7. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.004
[3] Sporns O. (2013). Structure and function of complex brain networks. Dialogues in clinical neuroscience, 15(3), 247–262. https://doi.org/10.31887/DCNS.2013.15.3/osporns
[4] Clark, B. C., & Taylor, J. L. (2011). Age-related changes in motor cortical properties and voluntary activation of skeletal muscle. Current aging science, 4(3), 192–199. https://doi.org/10.2174/1874609811104030192
[5] Moskalenko, Y. E., Ryabchikova, N. A., Weinstein, G. B., Halvorson, P., & Vardy, T. C. (2011). Changes of circulatory-metabolic indices and skull biomechanics with brain activity during aging. Journal of integrative neuroscience, 10(2), 131–160. https://doi.org/10.1142/S021963521100266X
[6] Salta, E., Lazarov, O., Fitzsimons, C. P., Tanzi, R., Lucassen, P. J., & Choi, S. H. (2023). Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease: A roadmap to clinical relevance. Cell stem cell, 30(2), 120–136. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.002
[7] Cuanalo-Contreras, K., Schulz, J., Mukherjee, A., Park, K. W., Armijo, E., & Soto, C. (2023). Extensive accumulation of misfolded protein aggregates during natural aging and senescence. Frontiers in aging neuroscience, 14, 1090109. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.1090109
[8] Santos-Torres, J., Heredia, M., Riolobos, A. S., Jiménez-Díaz, L., Gómez-Bautista, V., de la Fuente, A., … & Yajeya, J. (2009). Electrophysiological and synaptic characterization of transplanted neurons in adult rat motor cortex. Journal of neurotrauma, 26(9), 1593-1607.
[9] Lancaster, M. A., Renner, M., Martin, C. A., Wenzel, D., Bicknell, L. S., Hurles, M. E., Homfray, T., Penninger, J. M., Jackson, A. P., & Knoblich, J. A. (2013). Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature, 501(7467), 373–379. https://doi.org/10.1038/nature12517
[10] Qian, X., Song, H., & Ming, G. L. (2019). Brain organoids: advances, applications and challenges. Dev.
