Nature:复制应激引发细胞挤压实现癌细胞清除

  麻省理工学院H. Robert Horvitz等人在Nature上发表题为“Replication stress promotes cell elimination by extrusion”的重磅研究论文，研究发现，当细胞分裂过程中细胞无法复制其DNA时，就会触发细胞挤压，这是一种从海绵到昆虫再到人类等生物体都在使用的细胞清除机制。这种机制可能是生物体清除癌细胞或癌前细胞的一种方式，为癌症治疗带来一种全新的思路。

    细胞挤压是一种细胞排除机制，适用于各种生物，如海绵、线虫、昆虫和哺乳动物。在挤压过程中，一个细胞从周围的一层细胞中脱离，同时保持该层的连续性。脊椎动物的上皮组织主要通过挤压来消除细胞，而细胞挤压的失调与上皮疾病(包括癌症)有关。驱动细胞挤压的机制仍不完全清楚。为了分析秀丽隐杆线虫胚胎的细胞挤压，研究人员进行了全基因组RNA干扰筛选，鉴定了多个具有s期特异功能的细胞周期基因，并进行了活体成像实验，以确定这些基因是如何控制挤压的。挤压细胞在S期经历复制应激，并通过ATR和CHK1同源物激活复制应激反应。防止进入s期抑制复制应激反应，或允许完成细胞周期阻止细胞挤压。羟基脲诱导的复制应激触发了哺乳动物上皮单层的ATR CHK1-和p53依赖的细胞挤压。研究认为复制应激引起的细胞挤压在动物中是保守的，并且这种挤压过程是哺乳动物中具有抑制肿瘤功能的细胞消除的原始机制。

图1  细胞周期基因自主控制细胞挤压

图2  细胞挤压阻滞在S期

图3  复制应激促进细胞挤压

    讨论：研究发现，复制应激驱动线虫和哺乳动物细胞通过挤压消除细胞，这表明细胞挤压在ced-3(lf)胚胎中不是简单的caspase介导的凋亡途径的遗传扰动的结果，并表明这一机制在进化上是保守的。细胞周期同样是保守的和古老的。由于由可诱导的细胞周期状态引起的细胞清除不需要特殊的分子或细胞机制(不同于caspase介导的凋亡和吞噬)，因此研究人员认为复制应激驱动的细胞挤压是细胞清除的原始过程，可能是一种非常早期的细胞清除形式，后来被涉及细胞凋亡的程序性细胞死亡所取代。研究人员进一步认为，后生动物可能在各种生物环境中通过挤压来利用发育控制的复制应激反应来消除细胞。复制应激和细胞挤压是癌症生物学的关键特征，但它们之间的关系尚未被探索。研究人员认为，经受复制应激的细胞的挤压可以抑制肿瘤。不能对复制应激源做出反应的非癌变细胞会积累与肿瘤发生相关的DNA损伤、基因组重排和倍性缺陷。癌前细胞和癌细胞经历持续的复制应激，这是由驱动不受控制的增殖的基因过表达、扩增或突变激活造成的。在这种情况下，复制应激激活的细胞挤压可以作为早期检查点，消除癌前细胞和恶性细胞。在其他情况下，复制应激诱导的细胞挤压可能被破坏以促进转移性肿瘤的发生。事实上，小鼠p53 R172H突变(相当于人类肿瘤常见的R175H突变)导致转移性肿瘤的高频率。小鼠p53(R172H)通过增加CHK1的表达和基础的CHK1磷酸化来诱导复制应激反应。这种异位复制应激反应触发了包涵这种突变的细胞的挤压，而APC或K-RAS5或p53(R172H)本身的致癌突变，使挤压的方向从根尖(引起消除)逆转到基底(引起播散)，从而促进转移。此外，有报道称，DNA复制的化疗抑制剂，如阿霉素和环磷酰胺，促进肿瘤细胞的转移扩散，也支持这一观点。

图4   复制应激促进细胞挤压（哺乳动物上皮层实验模型验证）

    结论：简而言之，研究人员已经确定了一个保守的机制，将复制应激与细胞挤压过程联系起来。复制应激引起的细胞挤压是所有后生动物共同的细胞消除机制，复制应激引起的细胞挤压调节肿瘤细胞的生存和扩散。