200万重返18岁，四种“高端”抗衰黑科技，只有富豪才能享用得起
房产大亨Ari Rastegar每月花费7000美元只为注射干细胞；美女CEO Elizabeth Parrish不惜重金亲身尝试基因编辑抗衰；软件大亨Bryan Johnson狂砸200万试遍抗衰干预……
古有专属皇帝的“炼丹术士”，今有富豪一掷千金只为活到200岁。
抗衰干预千千万，究竟是什么样的干预方法，才能让富豪们无怨无悔掏钱？
图注：论一个富豪为了重返18岁能尝试多少抗衰干预手段
前不久，派派有幸邀请到全球首位基因疗法逆转衰老试验者——BioViva基因疗法公司CEO，Elizabeth Parrish参加我们的直播连线活动。
看上去正值妙龄的她实际上已经52岁，因为身先士卒在自己身上试验基因疗法抗衰而闻名。
图注：是不是很难相信她已经52岁？
她所用的基因编辑方法，是通过载体（腺相关病毒、脂质纳米颗粒等）将目标基因递送到生物体内，达到抗衰延寿等目的[1]。
图注：基因编辑的两类分支：体内编辑和体外编辑[2]
目前，抗衰老领域正在靶向TERT（端粒酶基因）、APOE（阿兹海默症相关基因）、Klotho（长寿基因）、FOXO（长寿基因）、SIRT（长寿基因）、VEGF（血管内皮生长因子基因）等开展基因编辑研究。
早在10多年前，便有研究证明，靶向端粒酶（TERT）的基因编辑能显著改善实验动物的衰老相关疾病和表征，延长小鼠寿命。
近几年，APOE也被证明与衰老相关的认知退化高度相关。靶向两种基因的基因编辑干预方法正在迈入人体临床阶段（NCT04133649、NCT04133454、NCT04110964和NCT03634007）[3]。
但是基因编辑稍有不慎便会造成严重后果。例如1999年，18岁的杰西·盖尔辛格死于体内基因编辑引起的全身炎症反应[4]。
如果你为了抗衰不怕风险，那还得准备100万美元。
曾经有一个基因疗法公司Libella发布了一项人体临床实验招募，扬言能让受试者年轻20岁，但是他们得自掏腰包，每人100万美元。
这项临床试验最终不了了之，但是报出的价格却是实打实的“市场价”。
目前，美国FDA只批准过极少数基因编辑药物用于罕见病，其中最贵的药物Zolgensma（针对脊髓型肌萎缩症）高达210万美元[5]。
图注：看上去其貌不扬？其实价值210万美元
这样难以承担的高昂价格也有其正当理由：市场相对较小、开发成本高和市场独占性。即使有政策和科研支持，每个新药物的平均研发成本高达约5亿美元[5]。
但如果相关研究成熟，开发成本降低，再加上应用广泛化，“高处不胜寒”的基因编辑也会有平价的一天。
昂贵的基因编辑让人望而生畏，细胞疗法也同样“不可攀”。
在细胞疗法中，较常见的有两种：
No.1
CAR细胞疗法
CAR细胞疗法的主要载体是免疫细胞：研究者们将生物体内的细胞提出体外，使其表达一个附加的“CAR零件”，扩增后再回输给原生物体[6]。
图注：CAR-T疗法流程
在CAR的加持下，免疫细胞的杀伤能力得到提升，并能专门针对某类癌细胞而尽量不伤及无辜。例如B细胞白血病的缓解率在CAR-T的帮助下能从常规疗法的20%攀升到81%，治疗效果惊人[7]。
能靶向癌细胞自然也能靶向衰老细胞，目前CAR疗法正在作为一种Senolytics（衰老细胞清除策略）药物被引进衰老生物学的地盘，并已经在动物实验上取得了有效消融衰老细胞、延长生存期、恢复组织稳态等效果[8]。
效果惊人，价格也同样惊人。
因暂时无法实现自动化而必须采用的人工作业生产、研究、监管、持续监测、医院整合、产品管理和运输、临床效果不确定性等[9-10]，都在为CAR疗法“层层加价。
目前美国FDA批准的几款针对癌症的CAR-T产品从37.3万美元到47.5万美元（276-329万人民币）不等[11]。可以想象，如果现在有相似效果的抗衰CAR产品获批，价格也会十分“感人”。
图注：5款FDA批准CAR-T产品的价格
No.2
干细胞疗法
同样基于细胞，将干细胞注射到人体里实现抗衰的细胞疗法，却在抗衰老人群中更受欢迎，随便扒拉一个抗衰富豪的抗衰履历，几乎都能发现干细胞疗法的身影。
该疗法得到了较为充足的研究支持。
例如，间充质干细胞已经进行了I期和II期人体临床试验，并证实了其应对衰老虚弱的安全性和有效性[12]；造血干细胞可以预防或减轻与年龄相关的免疫缺陷并延长健康寿命[13]……
而最关键的是，干细胞疗法比前两者便宜得多：6000-30000美元（4万-21万人民币）/次[14]。
“便宜”也有便宜的道理。干细胞来源相对广泛，健康人捐献的外周血、骨髓、脐带、脂肪组织等都能提供干细胞[15]；且干细胞移植的流程相对简单，只需要培养注射没有其他复杂操作。
虽然价格相对较低，但水分也较大。
2018年的一项统计研究显示，共有243个网站在提供各种干细胞疗法，用于应对疼痛、身体损伤、各种疾病和不适、美容、衰老、性增强等[16]，但良莠不齐，缺乏监管[17]，虚假营销不在少数。
图注：我国对干细胞行业的严格监管
如果能挤出干细胞市场中的水分，严格规范干细胞疗法行业，价格相对亲民的干细胞抗衰疗法，或许能成为第一批入驻普通人生活的“高端抗衰干预”也未可知。
在对衰老问题的讨论中，有不少人是“以换代修”理念的忠实教徒，而血浆置换就是其中的典型代表。
2005年加州大学的Conboy夫妇教授发现，年轻血液能让小鼠重返青春[18]，自此，抗衰界掀起了换血热潮。
富豪们寻找年轻血源，媒体则公开嘲讽他们为“吸血鬼”，但在针锋相对之外，仔细调查就会发现，这种血浆置换干预方法好像……并不能算真的天价？
图注：经典嘲讽影视作品——霸道总裁和他的输血小秘书
在学界、媒体还在为输血的伦理问题争论不休的时候，Conboy夫妇已经悄悄把输血换成了血液稀释。去除原有的、带有衰老相关因子的血浆，再用添加了白蛋白的生理盐水作为替代，不论是小鼠还是人类，都成功实现抗衰延寿[19-20]。
而这种已经得到临床实验证明、能让人年轻化的新型血浆置换价格几何？
通过文献我们能看到明显的降低趋势：10多年前的文献中还需要约10万美元一次（人民币约70万）[21]，而到2022年已经降至至886英镑每次（人民币不到1万）[22]，再难登天价之列。
价格是降下来了，但血浆置换还存在和干细胞一样的问题：市场参差，良莠不齐。
2019年。美国FDA就发布公告表示，想要换血抗衰的人应谨慎选择，他们也会对这一行业严格监管[23]。
身价超18亿的金·卡戴珊（Kim Kardashian）在接受采访时表示，只要能变得更年轻，她甚至愿意每天吃屎。
随着肠道菌群对全身健康以及抗衰延寿的重要性被越来越多人所知，吃屎抗衰似乎也不再是一件新鲜事。
吃屎的学名叫粪菌移植，其实就是将粪便从健康人转移到他人的体内[24]。
在筛选冷冻后，粪便能通过结肠镜或胶囊等方式进入受试者身体，而其中相对简便的胶囊模式，便是抗衰极客们口中常说的吃屎了（其实也有直接口服的，但是实在……）。
图注：粪菌移植的流程
通过粪菌移植，能修复受试者的肠道菌群，所以主要被用于治疗复发性艰难梭菌感染（症状为腹泻、结肠炎等）[25]。
而随着研究的深入，肠道微生物失调正式入驻“十二大衰老标识”，粪菌移植的效果自然不再限于肠道微生物的调整，而是能在调节寿命和与年龄相关的疾病发病机制中起到直接作用[26]。
粪菌移植并不复杂价格也比我们想象的要便宜得多，折合人民币约1万，甚至比服用调节菌群的抗生素药物还要实惠[27]。
图注：粪菌移植和抗生素疗法对比
2023年6月，FDA批准的全球首款粪菌移植胶囊药物就要上市。这款由雀巢和生物公司SERS联合推出的VOWST胶囊目前定价17500美元一瓶，但是已加入商业和医疗保险“豪华套餐”[28]。
不需要18亿身价也能轻松体验的粪菌移植，除了对受试者接受度差一点，被传为富豪专属实属“大雾”。
时光派点评
享誉全球的“新加坡抗衰国师”布莱恩肯尼迪教授曾说过：“我的研究不为富豪，而是希望每个人都长命百岁”。其实对于大多数科学家或者科学研究来说，也是如此。
衰老生物学的发展离不开各种各样的力量，私人资本的聚集也是其中重要的一环。笔者觉得，对于这些“天价”干预手段，富豪们拿到的与其说是“霸王票”，不如说是“早享票”或者“内测票”，他们盯上了这些尚未成熟的技术，自然要付出非同常人的代价。
而作为普通人的我们，不如耐心等待技术和产业的成熟，百万抗衰药，总会有 “飞入寻常百姓家”的机会。就像曾几何时，NMN也是富豪抗衰的代言词之一，到现如今不也不再稀奇？
相信在未来科学和社会的发展下，“每个人都能轻松长命百岁”的美好愿景，终将会实现。
—— TIMEPIE ——
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
参考文献
[1] Raguram, A., Banskota, S., & Liu, D. R. (2022). Therapeutic in vivo delivery of gene editing agents. Cell, 185(15), 2806–2827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.045
[2] Li, H., Yang, Y., Hong, W., Huang, M., Wu, M., & Zhao, X. (2020). Applications of genome editing technology in the targeted therapy of human diseases: mechanisms, advances and prospects. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 1. https://doi.org/10.1038/s41392-019-0089-y
[3] Yu, J., Li, T., & Zhu, J. (2023). Gene Therapy Strategies Targeting Aging-Related Diseases. Aging and disease, 14(2), 398–417. https://doi.org/10.14336/AD.2022.00725
[4] Vaiserman, A., De Falco, E., Koliada, A., Maslova, O., & Balistreri, C. R. (2019). Anti-ageing gene therapy: Not so far away?. Ageing research reviews, 56, 100977. https://doi.org/10.1016/j.arr.2019.100977
[5] Rigter, T., Klein, D., Weinreich, S. S., & Cornel, M. C. (2021). Moving somatic gene editing to the clinic: routes to market access and reimbursement in Europe. European journal of human genetics : EJHG, 29(10), 1477–1484. https://doi.org/10.1038/s41431-021-00877-y
[6] Lin, H., Cheng, J., Mu, W., Zhou, J., & Zhu, L. (2021). Advances in Universal CAR-T Cell Therapy. Frontiers in immunology, 12, 744823. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.744823
[7] Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., Bader, P., Verneris, M. R., Stefanski, H. E., Myers, G. D., Qayed, M., De Moerloose, B., Hiramatsu, H., Schlis, K., Davis, K. L., Martin, P. L., Nemecek, E. R., Yanik, G. A., Peters, C., Baruchel, A., … Grupp, S. A. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England journal of medicine, 378(5), 439–448. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866
[8] Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., Mansilla-Soto, J., Boyer, J. A., Li, X., Giavridis, T., Kulick, A., Houlihan, S., Peerschke, E., Friedman, S. L., Ponomarev, V., Piersigilli, A., Sadelain, M., & Lowe, S. W. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 583(7814), 127–132. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9
[9] Choi, G., Shin, G., & Bae, S. (2022). Price and Prejudice? The Value of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy. International journal of environmental research and public health, 19(19), 12366. https://doi.org/10.3390/ijerph191912366
[10] Egri, N., Ortiz de Landazuri, I., San Bartolomé, C., Ortega, J. R., Español-Rego, M., & Juan, M. (2020). CART manufacturing process and reasons for academy-pharma collaboration. Immunology letters, 217, 39–48. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.10.014
[11] Fiorenza, S., Ritchie, D. S., Ramsey, S. D., Turtle, C. J., & Roth, J. A. (2020). Value and affordability of CAR T-cell therapy in the United States. Bone marrow transplantation, 55(9), 1706–1715. https://doi.org/10.1038/s41409-020-0956-8
[12] Zhu, Y., Ge, J., Huang, C., Liu, H., & Jiang, H. (2021). Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics. Theranostics, 11(12), 5675–5685. https://doi.org/10.7150/thno.46436
[13] Rožman P. (2020). How Could We Slow or Reverse the Human Aging Process and Extend the Healthy Life Span with Heterochronous Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Rejuvenation research, 23(2), 159–170. https://doi.org/10.1089/rej.2018.2164
[14] Turner L. (2015). US stem cell clinics, patient safety, and the FDA. Trends in molecular medicine, 21(5), 271–273. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2015.02.008
[15] Godara, A., Siddiqui, N. S., Munigala, S., Dhawan, R., Kansagra, A. J., Rapoport, A. P., Yared, J. A., & Dahiya, S. (2021). Length of Stay and Hospital Costs for Patients Undergoing Allogeneic Stem-Cell Transplantation. JCO oncology practice, 17(3), e355–e368. https://doi.org/10.1200/OP.20.00170
[16] Murdoch, B., Zarzeczny, A., & Caulfield, T. (2018). Exploiting science? A systematic analysis of complementary and alternative medicine clinic websites' marketing of stem cell therapies. BMJ open, 8(2), e019414. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-019414
[17] Jin J. (2017). Stem Cell Treatments. JAMA, 317(3), 330. https://doi.org/10.1001/jama.2016.17822
[18] Conboy, I. M., Conboy, M. J., Wagers, A. J., Girma, E. R., Weissman, I. L., & Rando, T. A. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 433(7027), 760–764. https://doi.org/10.1038/nature03260
[19] Mehdipour, M., Amiri, P., Liu, C., DeCastro, J., Kato, C., Skinner, C. M., Conboy, M. J., Aran, K., & Conboy, I. M. (2022). Small-animal blood exchange is an emerging approach for systemic aging research. Nature protocols, 17(11), 2469–2493. https://doi.org/10.1038/s41596-022-00731-5
[20] Kim, D., Kiprov, D. D., Luellen, C., Lieb, M., Liu, C., Watanabe, E., Mei, X., Cassaleto, K., Kramer, J., Conboy, M. J., & Conboy, I. M. (2022). Old plasma dilution reduces human biological age: a clinical study. GeroScience, 44(6), 2701–2720. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00645-w
[21] Heatwole, C., Johnson, N., Holloway, R., & Noyes, K. (2011). Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis crisis: an acute hospital cost comparison study. Journal of clinical neuromuscular disease, 13(2), 85–94. https://doi.org/10.1097/CND.0b013e31822c34dd
[22] Klemencic Kozul, T., Yudina, A., Donovan, C., Pinto, A., & Osman, C. (2022). Cost-minimisation analysis of plasma exchange versus IVIg in the treatment of autoimmune neurological conditions. BMC health services research, 22(1), 904. https://doi.org/10.1186/s12913-022-08210-z
[23] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-information-about-young-donor-plasma-infusions-profit
[24] Vindigni, S. M., & Surawicz, C. M. (2017). Fecal Microbiota Transplantation. Gastroenterology clinics of North America, 46(1), 171–185. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.09.012
[25] Nandwana, V., & Debbarma, S. (2021). Fecal Microbiota Transplantation: A Microbiome Modulation Technique for Alzheimer's Disease. Cureus, 13(7), e16503. https://doi.org/10.7759/cureus.16503
[26] Parker, A., Romano, S., Ansorge, R. et al. (2022). Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain. Microbiome 10, 68. https://doi.org/10.1186/s40168-022-01243-w
[27] Arbel, L. T., Hsu, E., & McNally, K. (2017). Cost-Effectiveness of Fecal Microbiota Transplantation in the Treatment of Recurrent Clostridium Difficile Infection: A Literature Review. Cureus, 9(8), e1599. https://doi.org/10.7759/cureus.1599
[28] https://ir.serestherapeutics.com/static-files/ebff6db0-a3e5-4234-9a44-c3e7ddab7e4e
