T+A对比仑伐替尼、不同PD-1联合仑伐替尼的真实世界研究
高度异质性的肝癌，在免疫治疗时代，迎来了诸多免疫联合方案的突破。但诸多研究都是公开标签，且对照组多为索拉非尼，导致获批的不同免疫联合方案的疗效对比，只能从真实世界中进行探索。本文主要梳理：阿替利珠单抗加贝伐珠单抗 vs. 仑伐替尼；不同PD-1联合仑伐替尼的疗效探索。
——T+A对比仑伐替尼——
研究背景和目的：
阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼尚未在随机对照试验中进行比较；
此研究为回顾性多中心研究，在真实世界中比较仑伐替尼和阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为不可切除HCC患者一线治疗的临床疗效和安全性。
研究方法
使用仑伐替尼、阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者临床特征通过治疗加权逆概率（IPTW）方法进行平衡，该方法对患者特征进行加权，并测量两个治疗组中每个患者的结果，总生存率（OS）是主要研究终点。
研究结果
研究共计纳入1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者；
在IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼相比，没有显示出生存优势HR 0.97（p=0.739）；
在病毒肝炎患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比仑伐替尼可延长OS（HR：0.76；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性肝病患者的OS（HR:1.88；p=0.014）；
在经IPTW调整的人群中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比于仑伐替尼，对大多数记录的不良事件具备更好的安全性特征。
研究结论
研究没有发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和仑伐替尼在OS方面存在任何有意义的差异；
尽管提供了一些提示，表明非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性肝病患者可能会从仑伐替尼治疗中获益更多，而病毒病原学患者则会从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。
——仑伐替尼联合抗PD-1单抗的真实世界研究——
解放军总医院第五医学中心与北京协和医院两大中心针对仑伐替尼联合免疫治疗进行了一个大队列真实世界研究（n=378），发表于2022年ASCO会议上。
设定的入组标准主要包括以下四点：
肿瘤要求：临床诊断或病理学诊断的不可切除肝细胞癌；
肝功要求：Child-Pugh等级A、B级；
病灶要求：至少具有一个可测量的病灶；
治疗要求：至少接受过一个疗程仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗.
设定的研究终点为：
主要研究终点：总生存期OS；
次要研究终点：无进展生存期PFS、客观缓解率ORR、疾病控制率DCR；安全性指标AE.
评价标准为：
有效性：RECISTv1.1;
安全性：CTCAEv5.0.
基线主要特点包括：
肿瘤分期：BCLC-B期的患者12.7%，C期的患者87.3%；
人口学特点：中位年龄55岁，以男性患者为主；
体能评分特点：ECOG 0分（43.7%），1分（43.4%），2分（13.0%）；
肝功特点：Child-Pugh A级（77.5%），B级（22.5%）。
最终结果整理如下：
有效性指标有效性数据
mOS 17.8m
mPFS 6.9m
ORR 19.6%
DCR 73.5%
值得探索的是，从下面的生存曲线来看，帕博利珠单抗组的OS与其他组的OS目前没有差异。
三百多例患者的真实世界的数据，mOS达到17.8m，从亚组数据来看，帕博利珠单抗组的OS与其他组的OS目前没有差异。可以看出，相较于T+A中国亚组患者的mOS为24m，还是有差距的。当然，真实世界的数据，一般都是要低于临床试验展示出的数据的。但也侧方面展示出，很多临床研究中的优效性数据，在真实世界中并不一定能重复。但鉴于亚组样本量以及真实世界中各种混杂因素的干扰，药物疗效的差异还需要前瞻性大队列进行进一步验证分析。
此项真实世界研究公布之后不久，Leap002研究宣告失利，对照组仑伐替尼单药患者进展后再采用免疫方案，基于这个真实世界的数据来看，可能效果差不太多，进一步增加了Leap002优效性的难度。很可惜的一个结果，毕竟是全球多中心的大III期研究，MSD公司本身所具有的临床试验突破能力也让人很佩服。相较于全球K药的市场销量的不断增长，与MSD强大的临床布局能力是密不可分的。但创新药的研究，成功者少，失败者多。尤其是在日益精准多途径综合治疗肿瘤的当下，任何一项推进的III期研究，最大的隐忧在于周期过长，临床实际治疗现状已经改善很多，对照组出组患者接受新的标准方案的比例增高。特别是近年来发展迅猛的ICIs，无论是FDA还是CDE，整个行业的监管环境在日趋严格，想要在OS上做出差异性，着实考量产品的能打性。
另外，LEAP-002研究的失利，一定程度上与HBV感染导致的HCC入组的患者比例低有关。也与T+A vs. 仑伐替尼 研究结果相一致，病毒性感染型HCC患者，更能从免疫治疗中获益。
该结论来源于一篇发表在Nature 上的研究报道，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。
免疫疗法对HCC患者的疗效与疾病成因有关
进一步的队列分析发现， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治疗后总生存期更短，另外一项118位HCC患者（11人患有NAFLD）的队列数据也是如此，合并NAFLD的患者OS远低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1单抗治疗后，效果远低于病毒性HCC患者。
