NAT REV CLIN ONCOL:大开眼界-铁死亡在肿瘤中的角色与作用

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，由过度脂质过氧化所引起，与各种类型肿瘤的发生和治疗反应有关。近年来，铁死亡已成为许多科研人员瞄准的新方向。

广州医科大学的唐道林教授和巴黎大学Guido Kroemer教授在《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志发表了题为《Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer》的综述文章。系统性、全方位的为大家介绍了铁死亡在肿瘤中的角色和作用。

铁死亡可以通过两条主要途径启动：外源性(转运蛋白依赖)途径，以及内源性(酶调节)途径。

图1| 铁死亡的分子机制

铁积累的增加、自由基的产生、脂肪酸供应和脂质过氧化是诱导铁死亡的关键。多种氧化和抗氧化系统，与自噬和膜修复机制一起作用，塑造了铁死亡脂质过氧化的过程。

图2| 铁死亡中的铁代谢机制
在肿瘤发生过程中，铁死亡具有促进和抑制肿瘤的双重作用，这依赖于肿瘤微环境中损伤相关分子模式（damage- associated molecular patterns (DAMPs)）的释放和铁死亡性损伤引发的免疫反应激活。

RAS家族的癌基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人类癌症中最常见的突变。铁死亡诱导剂erastin和RSL3已表现出对工程性（engineered）RAS突变的肿瘤细胞具有选择性致死活性；TP53在大约50%的人类癌症中存在双等位突变或缺失，导致野生型p53活性丧失，肿瘤进展不受抑制。TP53的变异（突变或多态性）可调节p53促进细胞凋亡和铁死亡的能力；NFE2L2是氧化应激信号的主要调节者，在肿瘤进展中具有双重作用，NFE2L2的功能获得性（gain-of-function）突变或KEAP1的功能丧失性（loss-of-function）突变进一步增加了氧化应激反应的复杂性，这反过来可能会影响对铁死亡的抵抗力；缺氧会促进肿瘤的形成和治疗耐药性，EMT（上皮间质转化）被认为可以产生肿瘤干细胞，导致转移扩散，并在临床治疗过程中产生耐药性，在人类癌细胞系和类器官中，高度间充质样细胞状态与铁死亡的选择易感性有关。

图3 | EMT在铁死亡中的作用
铁死亡会影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效，因此联合使用针对铁死亡信号的药物可以改善这些治疗的效果。

肿瘤细胞（包括肿瘤干细胞）的代谢重编程如何与癌细胞特异性的铁死亡反应相耦合尚不清楚。基因工程小鼠模型和人类肿瘤类器官模型是评估代谢重编程和相关因素对铁死亡影响的重要临床前工具。

图4 | 铁死亡在肿瘤免疫中的作用

铁死亡在肿瘤生物学和治疗中具有复杂和高度的背景依赖性作用。制定转化型（translational）抗癌策略可能是一个复杂的过程，并依赖于持续的研究，以更好地了解铁死亡的调节机制和信号通路。寻找有助于检测和追踪铁死亡的生物标记物将是未来几年里一个活跃的研究领域。

这篇综述系统、全面地介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡与肿瘤相关信号通路之间的串扰，并讨论了铁死亡在全身（systemic）治疗、放射治疗和免疫治疗中的潜在应用。给未来的相关研究带来深刻启发！
参考文献：Chen, X., Kang, R., Kroemer, G. et al. Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer. Nat Rev Clin Oncol 18, 280–296 (2021).

Doi:10.1038/s41571-020-00462-0

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