陈学思/肖春生AM：通过宿主防御肽模拟合成多肽实现的无药抗肿瘤策略

2021-12-21 08:38 作者:北科纳米 0人读过 | 我要投稿

中科院长春应化所陈学思研究员和肖春生副研究员通过模拟合成多肽的宿主防御肽（HDPs）可以实现无抗肿瘤药物的抗癌策略。该多肽在包括耐药性和高转移性肿瘤细胞在内的多种癌细胞系中表现出广泛的抗癌活性。详细的机理研究表明，阳离子抗癌多肽（ACPP）可以通过膜分解机制在数分钟内直接诱导癌细胞快速坏死。

此外，制备了ACPP的pH敏感性两性离子衍生物（DA-ACPP）以用于体内应用。在中性生理条件下，DA-ACPP的溶血作用可忽略不计，在微酸性肿瘤微环境中可以转化成ACPP，从而导致癌细胞的选择性杀伤。因此，DA-ACPP在4T1原位乳腺肿瘤模型和B16-F10黑色素瘤肺转移模型中均显示出对肿瘤生长的有效抑制。总体而言，这些发现表明，模拟HDPs的合成多肽代表了安全有效的抗肿瘤药，这为开发用于癌症治疗的无药物合成聚合物提供了新的思路。

本文通过将NCA单体的环-ROP和后聚合的“硫醇-烯”点击修饰结合起来，可以轻松地制备模仿阳离子HDPs的合成多肽。阳离子多肽，称为ACPP，在包括肿瘤多药耐药和高度转移性癌细胞在内的多种肿瘤细胞中均具有有效的抗癌活性。值得注意的是，与天然HDPs相比，ACPP显示出更好的肿瘤选择性和蛋白酶稳定性。机理研究表明，阳离子ACPP主要是在几分钟内通过膜裂解引起癌细胞快速坏死。这种机制可与HDP介导的微生物杀灭相比。为了进一步提高肿瘤靶向能力并使阳离子ACPP可在体内应用，用DA对氨基进行了部分修饰，生成了ACPP的两性离子衍生物（DA-ACPP）。

所制备的DA-ACPP由于较少的阳离子电荷和两性离子结构的形成而显示出显著改善的生物相容性和生物安全性。更重要的是，两性离子DA-ACPP对pH敏感，可以通过酸诱导的MAA键裂解和随后的氨基酸回收，轻易地转化回阳离子ACPP前体，从而在微酸性肿瘤组织中快速恢复抗癌活性。这种肿瘤微环境可激活多肽DA-ACPP可以在4T1原位乳腺肿瘤和B16-F10黑色素瘤肺转移模型中有效抑制肿瘤生长，而没有明显的副作用。综上所述，这些发现表明合成的多肽是有效的抗癌药物，其可以在未来临床癌症治疗中得到开发和应用。