DCs决定着PD-L1阻断肿瘤免疫疗法的效果，T+A肝癌获益机制核心？
——前 言——
肝癌领域，化疗和靶向治疗进展都很缓慢，直到A+T的IMBRAVE150研究的横空出世，改写了肝癌的整个诊疗格局，免疫时代的红利向肝癌领域投来。最终结果是OS和PFS显著优于索拉非尼，打破了索拉非尼长达十年的肝癌治疗的统治地位。
高度异质性的肝癌领域的研究探索是非常难的，每一项研究都值得仔细解读。本文也是聚焦自己想要搞清楚的一点，PD-L1抗体与PD-1抗体在肝癌领域应用的差异性，今天主要探索PD-L1靶点之于肝癌的重要性，PD-L1靶点的阻断与树突状细胞之间的紧密关系，并解读如何影响肝癌的肿瘤免疫治疗。也方便应用到肝癌领域的幻灯制作上。
——DC细胞与PD-L1靶点——
本文主要内容选自Science和Nature的两篇子刊的研究内容：
《Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy》
《PD-L1 expression by dendritic cells is a keyregulator of T-cell immunity in cancer》
文献1
Science的子刊《Science Translational Medicine》
PD-L1/PD-1阻断抗体已证明对一系列人类癌症具有治疗效果。然而，将这种益处扩大到更多的患者，需要更好地了解这些疗法如何激发抗癌免疫。虽然PD-L1/PD-1轴通常与T细胞功能相关，文献1证明了树突状细胞（DC）是PD-L1阻断抗体的重要靶点。
PD-L1结合两种受体：PD-1和B7.1（CD80）。在癌症患者的外周血树突细胞和肿瘤相关树突细胞表面上，PD-L1比B7.1更丰富地表达（至少高出20倍以上）。这两个分子在树突状表面相互顺式结合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在细胞膜，使得B7.1没有机会去结合T细胞上的CD28，也就是说抗原提呈细胞失去了激活T细胞的能力。
当肿瘤患者使用PD-L1抗体时，一部分抗体能够结合树突状细胞上的PD-L1，阻断PD-L1和B7.1的相互结合和包埋，使得B7.1被释放出来，能够再次结合到T细胞上的CD28，遂形成超强的免疫突触（Immune Synapse）。继而进一步释放DC细胞的B7.1并大幅提升T细胞上CD28的表达，从而实现B7.1/CD28相互作用的增强，进而启动T细胞。
与此基础研究结果相一致的临床现象：在使用阿替利珠单抗（PD-L1阻断剂）治疗的肾细胞癌或非小细胞肺癌患者中，DC基因特征与提高总体生存率密切相关。这些数据表明，PD-L1阻断可重新激活DC功能，产生有效的抗癌T细胞免疫。
图1. 肿瘤患者DC上PD-L1比B7.1表达更丰富
流式细胞术检测三例肺癌患者外周血（PBMC）和肿瘤DC的B7.1、PD-L1和PD-1表面表达。
图2. PD-L1/B7.1 在DCs上的顺式结合
图3. 抗PD-L1抗体通过顺式结合PD-L1，释放B7.1，以增强B7.1/CD28的相互作用。
图4. 破坏DCs上PD-L1/B7.1的结合继而增强T细胞上CD28信号功能
图5. 抗PD-L1处理的DC诱导T细胞启动
图6. DC信号与阿替利珠单抗改善癌症患者的生存益处相关
文献2
Nature的子刊《Nature Cancer》
抑制程序性死亡-1（PD-1）途径是癌症免疫治疗最有效的方法之一，但其机制仍不完全清楚。PD-1与其配体PD-L1的结合通过抑制CD28信号而抑制T细胞功能。
肿瘤细胞和浸润性髓样细胞可以表达PD-L1，髓样细胞尤其令人感兴趣，因为它们也表达B7-1（CD28和PD-L1的配体）。
文献2中证明树突状细胞（DC）是PD-L1的重要来源，尽管PD-L1+巨噬细胞的数量远远超过树突状细胞。
DC中PD-L1的缺失（而非巨噬细胞）极大地限制了肿瘤的生长，并导致增强的抗肿瘤CD8+T细胞反应。文献2的数据确定了DC在PD-L1/PD-1调节轴中的独特作用，并对理解检查点阻断的治疗机制有一定的意义。
由于不是搞基础研究的，对于第二篇文献的具体结果图不再引用。具体的机制掌握了就好。
——PD-L1+抗血管生成在HCC领域的协同作用——
抗血管生成
基础研究显示，VEGF可以直接作用于抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞，使这两种细胞的数量和活性下降；VEGF还可以直接作用于一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞，使后者从骨髓迁移至肿瘤当中，增加了肿瘤的免疫抑制环境。此外，VEGF会使肿瘤当中异常的血管新生，这种异常的血管也导致了肿瘤的免疫抑制。大分子单克隆抗VEGF抗体，其抗VEGF作用可以解除VEGF对免疫细胞诱导的免疫抑制，增强细胞毒性T细胞的杀伤作用，增强抗原呈递细胞的呈递作用。促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤的血流灌注和氧供，改善肿瘤内的水肿，促进了免疫微环境的正常化。因此抗血管生成抗体的作用实际上改变了VEGF通路对免疫微环境的负向调节的过程，能充分发挥免疫药物的效能，起到1＋1＞2的作用。
此时，我们再联系上述PD-L1抗体对于DCs的独特机制，是否可以部分解释T+A在肝癌领域患者OS的数据依然是目前肝癌领域的最有效的数据的原因呢？
参考文献
Sci. Transl. Med. 12, eaAV7431 (2020).
Nat Cancer. 2020 Jul;1(7):681-691.
