磷酸酶PTENα通过改变肿瘤细胞死亡类型促进肿瘤免疫逃逸
磷酸酶PTEN通过影响P13K-AKT-mTOR信号通路，从而抑制肿瘤的发生发展。相反，PTEN基因失活性突变促进肿瘤的恶性转化，严重危险肿瘤患者生命。因此，对PTEN基因功能的研究对于肿瘤治疗领域意义深远。
PTENα是PTEN家族新成员，由于和PTEN基因同处于一条mRNA序列上，其在肿瘤中同样发生高频突变。然而，关于磷酸酶PTENα在肿瘤发展及其在肿瘤免疫微环境形成过程中的作用，目前尚不清楚。
来自北京大学医学部的研究通过对比不同DNA突变对PTEN和PTENα功能的影响，发现和PTEN不同，PTENα在携带提前终止型突变的肿瘤保持原有活性。临床数据分析显示，和PTENα失活型肿瘤相比，表达PTENα的肿瘤患者预后更差，而且肿瘤中浸润的免疫细胞数量明显降低。
为了进一步分析PTENα对肿瘤免疫微环境调节作用，研究人员采用多种小鼠肿瘤疫苗模型，鉴定到PTENα的免疫抑制功能。并结合单细胞测序，发现PTENα的存在促进了T淋巴细胞功能耗竭。分子机制的研究显示，PTENα可以通过其N端的无序区结构域，特异性招募多种应激颗粒的关键组分。
进一步的研究发现，PTENα可以通过限制elF2α的磷酸化水平，抑制应激颗粒的组装、维持细胞在应激状态下蛋白质的翻译。通过蛋白质组学分析，研究人员发现PTENα可以特异性促进GPX4蛋白的合成，从而降低胞中氧自由基(ROS)的产生，从而提高肿瘤细胞对铁死亡的抵抗能力。
研究发现，PTENα对肿瘤细胞铁死亡的拮抗作用，恰恰抵御了杀伤性T淋巴细胞对肿瘤的免疫清除作用。不仅如此，由于PTENα的存在导致肿瘤微环境中危险相关模式分子浓度的降低，进一步限制了肿瘤中免疫细胞的招募，最终促进了肿瘤免疫逃逸。
因此，研究人员通过大量的研究，鉴定了PTEN促进肿瘤免疫逃逸的新机制，发现其促进T淋巴细胞功能耗竭的生物学功能，并揭示了PTENα通过影响elF2α的磷酸化水平，限制应激颗粒的组装，促进应激状态下蛋白质合成和提升肿瘤细胞对T细胞介导的细胞毒作用的抵抗力。此项工作首次报道了PTEN亚型蛋白PTENα促进肿瘤免疫逃逸的功能，并首次揭示其对T细胞耗竭的调节作用。
研究认为，阻断PTENα信号通路将改善肿瘤免疫治疗的效果，拓展肿瘤免疫治疗的适用范围。
