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西恩•B.卡罗尔:要察莫诺其人其事,先识相关科学原理*

2023-05-21 18:49 作者:开紫花的地丁  | 我要投稿

莫诺和雅各布的观察资料、发现与观点散布在这本书的很多地方。由于大多数读者并非生物学家,我想,简单地介绍一下与本书相关的科学原理可能对读者理解这些观点有所帮助。本附录分为三个要点:他们的研究开始的时候,生物学界对基因、DNA和蛋白质的了解;本书提到的莫诺和雅各布的发现;其发现的重要意义。

基因、DNA和蛋白质

染色体和基因

托马斯·亨特·摩根(1933年诺奖得主)的先驱性研究证明染色体是遗传的物理实体,特定的基因位于染色体的特定位置。奥斯瓦尔德·艾弗里的研究(1944—1946)阐明,脱氧核糖核酸(DNA)是染色体上与遗传相关的化学组成成分。每个染色体含有一个长分子DNA。

DNA

1953年,詹姆斯·D.沃特森和弗朗西斯·克里克破译了DNA的结构。细胞中的DNA分子由两股四种碱基组成,这种化学结构分别由A、C、G和T四个字母代表。DNA链由位于不同链条上的每一对碱基之间的紧密联系连接——A总是和T配对,C总是和G配对——如下所示:

A总是和T配对,C总是和G配对

弄清DNA的结构之后,人们立刻就能解释分子水平的遗传和变异这两大基本过程。就是说,链条上的碱基可以通过配对的形式将DNA序列忠实地传递下去,而变异是DNA转录过程中的差错造成的。插进了错误的碱基或多余的碱基,或者删除了必要的碱基等情况都会导致DNA序列的改变。

蛋白质

蛋白质是作用于细胞的一种分子,能够分解营养物质、组合细胞成分、复制DNA等。蛋白质由氨基酸链组成。有20种不同的氨基酸,它们能够组成400种氨基酸链,其不同的化学性质决定了各种蛋白质的独特作用。酶是一种催化特定化学反应的蛋白质。

莫诺和雅各布从事研究的时候,人们尚未理解DNA中的碱基序列与蛋白质中氨基酸的序列之间的关系。克里克认为DNA的主要功能是编码蛋白质,但DNA信息是如何解码的以及“基因编码”的本质是什么尚未可知(克里克的“黑箱”),直到20世纪60年代初人们对此才有所认识。

莫诺与雅各布的发现

二次生长

莫诺的观察结果促使他研究细菌在单一糖类中的生长表现,这也是诺贝尔奖评选领域关注的问题。当细菌在某一种糖分的环境中生长,例如葡萄糖,在糖分消耗光之前,其数量会呈指数级速度增长。但莫诺注意到,当细菌在存在两种糖的环境中生长时——例如葡萄糖和乳糖——其数量会先呈指数级速度增长,然后短暂停顿一下,再以指数级的速度增长。他将该现象称为“二次生长”。通过改变糖的相对比例,他发现可以改变二次生长的每一段周期的长度。因此他推测细菌在利用另一种自己不太喜欢的糖类之前,会先把最喜欢的糖类用光。

酶适应与酶诱导

细菌在遇到比较不喜欢的糖分时出现的生长时间延迟证明了“酶诱导”理论,在这一过程中,细菌生长被短暂延迟,直到分解特定养分所需的酶出现。

莫诺特别关注的是乳糖代谢。乳糖是一种双糖,由单糖葡萄糖和半乳糖组成。乳糖本身不能被大肠杆菌用作能量来源,必须被分解为葡萄糖和半乳糖——这是β半乳糖苷酶的职责。重点在于,酶通常不会在没有乳糖的情况下产生,只有乳糖是细菌能量的唯一来源的时候才会出现(酶适应)。因为只有在它们能够分解的糖分存在的情况下,酶才会出现,所以莫诺等人将该现象更名为“酶诱导”,将能够引出酶的物质称为“诱导物”。

乳糖操纵子

细菌是如何“知道”用哪种糖以及什么时候生成β半乳糖苷酶的呢——这是莫诺准备解决的关键问题。

他的切入点是基因。二战期间,莫诺和爱丽丝·奥杜罗发现无法利用乳糖的大肠杆菌中偶然会产生一些能够依靠乳糖生长的菌株,这是因为发生了基因突变。这是证明乳糖代谢能力是由基因控制的关键证据。所以,可以通过基因变异判断酶诱导是否发生。

为了弄清这种变异是否出现在大肠杆菌染色体中以及它们是如何影响酶诱导的,莫诺和雅各布在1957年展开合作。雅各布一直在研究一种叫作兰姆达的噬菌体,他是细菌基因比对方法方面的先驱。雅各布对溶原性现象非常感兴趣——病毒藏身在细菌宿主中,通过特定方法可以将它诱导出来。雅各布认为酶诱导和细菌诱导是相似的——没有诱导物出现的时候,抑制基因对基因起抑制作用。

从1957年到1960年,在与亚瑟·帕蒂、莫妮卡·瑞利和西德尼·布伦纳的合作下,莫诺和雅各布确定了若干种大肠杆菌中控制乳糖代谢的成分,提出了很多应用至今的术语:

 

结构基因:决定蛋白质的结构编码,如酶。

调控基因:管理结构基因的表达。

抑制基因:关闭酶的声场,如由i基因编码的蛋白质。

操纵基因:DNA对抑制基因的受体位点。

操纵子:一组结构基因,由常见的操纵基因和抑制基因控制,通常与生化途径有关。

信使RNA:一种介质,将DNA中的基因的信息携带至核糖体,以便合成特定的蛋白质。

 

莫诺和雅各布弄清了解码特定变异的基因开关。例如,抑制基因i中的变异可以关闭抑制,但在细胞中存在另一种正常的基因表达时就不会生效。操纵基因中的变异也会关闭抑制,无论是否存在其他操纵基因。特定结构基因中的变异阻碍了特定酶的生成。

根据上述观察,他们绘制了基因调节的整体图:

基因调节的整体图

莫诺和雅各布的基因调节模型。基因开关的钥匙是诱导物和抑制基因的互动。当没有诱导物的时候,抑制基因占据了结构基因A与B旁边的操纵基因,保持其关闭状态。当存在诱导物时,抑制基因无法与操纵基因联系,允许基因A和B开启,导致信使DNA的产生,它携带的信息使蛋白质A和B得到合成。雅各布和莫诺1961年发表的论文对这幅图进行了修改(绘图:利亚·奥德斯)

上图也出现在雅各布和莫诺的里程碑式的论文中,这篇文章阐释了操纵子是如何在诱导物(如乳糖)不存在和存在的情况下得到调节的。控制这一基因开关的钥匙是诱导物和抑制基因的互动。当不存在诱导物时,抑制基因会保持操纵子关闭。存在诱导物时,它会阻止抑制基因与操纵基因联系,操纵子的基因会打开。例如,这样可以使得某些特定的酶只在存在特定养分的时候产生。

后续发现

抑制基因蛋白质是乳糖调节系统的关键成分,直到1966年才被哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特和本诺·米勒希尔提取出来,他们指出,抑制基因专门与乳糖操纵子的操纵序列相连。而且,抑制基因与DNA的联系受到诱导物的抑制。后者的例子有“酶变构”现象,该过程中,分子的联系可以改变蛋白质的形状和活动。

酶变构也是由莫诺构想和提出的。当意识到一些蛋白质的活动——如抑制基因——可能受到某些物质的调节时,他宣称: “我发现了生命的第二个奥秘!”实际上,很多生物调节现象都离不开酶变构,如荷尔蒙对生理机能的调节。

1966年,噬菌体兰姆达的抑制基因也被哈佛大学的马克·普塔什尼提取出来。普塔什尼证明了兰姆达抑制基因专门与DNA噬菌体的操纵基因相连。这两种体系在调节方面的相似性实际上与多年前雅各布想象的类似。

乳糖和兰姆达噬菌体调解体系的原理为早期的分子遗传学理论与应用研究提供了关键的工具。很多最初的实践发现都有赖于这两个体系的研究成果。

乳糖和噬菌体操纵子研究揭示的主要原则是,基因是由与靠近基因的DNA序列(操纵基因)相连的蛋白质的活动开启和关闭的。虽然在更为复杂的组织中该过程在细节方面略有不同,但其原则在大肠杆菌、大象或人类中都没有什么不同。如莫诺在1947年所预测,以及他和雅各布在1961年发表的杰出论文中提出的那样,复杂机体的发展与动物体中各种细胞类型的分化是由不同基因组决定的。这类过程大部分是由调节蛋白质与基因周围的特定DNA序列的联系实现的。

*西恩•B.卡罗尔 (Sean B. Carroll )学者,作家,同时也是国际著名科学家,教育界领军人物,著有三本重要著作:《非凡的生物:寻找物种起源的史诗冒险》(Remarkable Creatures: Epic Adventures in the Search for the Origins of Species),入围美国国家图书奖非小说类文学作品);《优胜劣汰》(The Making of the Fittest),荣获美国大学优等生荣誉学会科学图书奖;《无尽之形最美》(Endless Forms Most Beautiful),入围《洛杉矶时报》科学与技术图书奖。他还为《纽约时报》科学版写作“非凡的生物”专栏。卡罗尔博士目前在霍华德•休斯医学研究所担任科学教育部门主管一职,并在威斯康辛大学麦迪逊分校担任分子生物学和遗传学教授。

*标题是转载人新拟的,原题作“附录 科学原理”

*[美]西恩·B·卡罗尔.勇敢的天才:从法国抵抗运动到获得诺贝尔奖的冒险历程[M].孙璐译.北京:中央编译出版社,2015.

(原著2013年出版)


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