PCC1领军人孙宇：万分之五即大幅促衰！定期、有效清除衰老细胞或可超越120岁寿命极限

编者按

我们为什么会衰老，人类衰老有哪些特征，我们又该如何干预衰老？长期以来，衰老科学界的研究者们在追寻答案的道路上勇毅前行，并翘首以盼终点的到来，在此途中，衰老细胞清除疗法（Senolytics疗法）应运而生，成为抗衰研究炙手可热的细分领域。

研究热火朝天，文献纷至沓来，然而，Senolytics疗法的缺点却未能得到根本改善：不同组织清除效果不一、治疗期间“误伤”正常细胞等。这些弊端若不能及早攻克，则借助清除衰老细胞来安全有效地对抗衰老和衰老相关疾病，只可能是南柯一梦。

然而就在近期，这一困境似乎终于迎来了转机。2021年12月6日，顶级期刊Nature Metabolism发表一项重磅研究，由中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员主导的新一代Senolytic候选物质宣告进入人类视野：原花青素C1（以下简称PCC1），可高效、安全、选择性地清除衰老细胞，改善模式动物生存质量、大幅延长其中位寿命。

在这一突破性成果发布的第一时间，时光派便率先对此研究开展了详尽的报道与分析，吸引了众多读者的关注与交流，同时读者们还表达了希望能与研究者本人现场互动的期许。

2022年1月15日，在时光派第二届衰老干预论坛的现场，我们极为荣幸邀请到PCC1研究的项目负责人孙宇研究员亲临现场，与我们分享PCC1及衰老细胞研究领域的蓬勃发展。演讲结束当天，我们收集了读者们最关心的6个问题，并邀请孙老师做出了解答。这些问题包括细胞衰老是否可逆、人体何时出现衰老细胞、比例达多少有害、人类寿命将延长到何种程度……以及最重要的，“史上最强”衰老细胞清除剂PCC1的下一步进展。以下为访谈文字版：

Q：孙老师您好，我们的第一个问题是关于衰老细胞本身的：细胞发生了衰老之后，有没有可能再回到原先的状态？

A：非常好的问题，我想也是很多人想问的。一般情况下是回不到原先状态的。细胞的衰老是由一系列的信号通路构成的、相对复杂的网络来调控的，过程一旦启动，是一去不复返、很难逆转的。当它在体内长期存在后，会被我们体内的免疫系统所监控、识别，最后被动地清除。所以死亡是它最终的命运，而不是回到年轻状态。

图注：孙宇老师在时光派2022衰老干预论坛现场

Q：我们看到衰老细胞清除剂很多属于“老药新用”，用于其他疾病治疗的药物被纳入了衰老细胞清除疗法范畴。请问现在国内外本领域的学者，对衰老细胞清除剂最关注的是什么？是筛选已存在的天然化合物或人工分子，还是从头设计、寻找全新的分子？

A：这是两种完全不同的思路，难度不一样，可行性也很不一样。我们目前在国际范围内了解到的，包括我们实验室在做的，是前一种路径：从已有的天然药物、小分子化合物以及其它类型的药物中大规模地筛选和鉴定，这也被证明是一种行之有效的方法。

第二种是要做de novo的工作，难度很大，而且可行性不高。衰老细胞的信号通路，尤其是和它长期生存相关的信号通路已经被我们人类发现了很多了，如果针对这些分子去进行相关的化学合成，是可行的；如果说还没有发现靶点和信号通路的情况下，通过什么去化学合成呢？所以后面这种路径一般情况下是不太切实可行的，我们还是要老老实实去走我们能走的道路。虽然说它艰苦、漫长一些，但在开发过程中还是能找到“金子”的。

Q：我们看到一些文章、资料都是间歇性使用衰老细胞清除剂，例如每半个月使用一次，而不是像常见的疾病药物或者营养素一样每天使用，这是为什么呢？

A：我们治疗疾病时所使用的药物，往往经过科学家或临床医生多次验证，用实证或循证医学证实其有效性后，才给患者开处方使用，用的时候一般频率很高，一天一次甚至一天好几次，这是用来干预体内已经发生疾病的组织和器官。

相比之下，衰老在体内是一个慢性的过程。当衰老细胞在体内积累到了一定的阈值，比例达到万分之五（一般在50岁左右，有些人可能发生于40多岁），机体就会出现衰老状态；在还没达到这一比例时，体内的衰老进程是很慢的。一旦在某一个组织的微环境中出现万分之五的衰老细胞，体内该组织就已经面临衰老的危险了，它会发展为慢性衰老相关的炎性微环境。

当体内的衰老细胞被清除，再出现同样数量的细胞往往需要很久。有的人很幸运，要等1、2年；有的人身体更健康，7、8年都不会出现；但有些人体内再次出现衰老细胞的时间可能很短，不到6个月，这种情况下就需要再用“药”了。这也间接回答了主持人的问题：我们体内没有那么多衰老细胞，也很难通过每天服用的方式清除衰老细胞。

还有一点，不同组织器官的衰老细胞的深度是不一样的。药物一旦服用，会进入我们的循环系统，有些器官中的衰老细胞很容易被清除，走向组织年轻化，有些器官则很难。例如我们的大脑，血液可以流入大脑，但有些分子被留在了大脑屏障之外，这种情况下即便使用抗衰老药物，大脑还是会衰老。我们的抗衰老技术其实在某些环节也有局限。

Q：在您看来，按照当下衰老细胞清除疗法的科学研究思路，所发现、开发的衰老细胞清除剂，能否做到尽量没有副作用？如果副作用难以避免，通常是哪些方面的？

A：衰老细胞清除这一干预方法本身是有副作用的，但我想这些副作用对人类自身机体来说是可以忽略的，因为它带来的好处太多了，且有限的副作用可以通过机体的修复能力自行达到抵消。所以在多数场合，如果人们已经决定了要接受抗衰老治疗，不需要担心太多的副作用。

但有的抗衰老药物例如ABT263、ABT737，这些小分子化合物原本用于治疗白血病，近年来被一些实验室发现有清除衰老细胞的作用。这本身是一件好事，但我们现在不敢轻易将其用于临床，因为它们已在美国FDA资助的临床研究中被发现有损伤骨髓细胞、减少血小板和中性粒的作用，这些副作用是人体所不能承受的。

所以有些抗衰老药物可以使用，但大多数药物例如我们实验室最近发现的PCC1，需要严格的临床验证，才能安全地推向大面积使用。

Q：您实验室前段时间完成的原花青素C1研究，已经初步证实在动物体内具有显著的清除衰老细胞、改善动物健康状态与寿命的作用，大家都好奇：该物质的后续研发进入了什么阶段？

A：有关PCC1的临床应用已列入计划中。但在走入临床前，我们还要做很多、很艰辛的工作。首先需要在体内确定它的有效剂量和安全剂量：并不是说PCC1剂量越高，抗衰老效果越好，过多了一定会造成毒性，任何药物都这样。

PCC1在体内的作用时间一般不会太短，因为它是一种类黄酮，不会那么快被生物成分包括酶所降解，但它的体内的上限是多高、下限是多低？服用一段时间后能否仍然被检测到？在将来某个时间段被检测到的剂量，能否足以放心地让我们等待6个月或几年之后再去服用第二剂？……这些都需要体内一系列完整的设计来实现或回答。

孙老师演讲回放截图

Q：您认为衰老细胞清除，能多大程度改善动物或者人类的寿命呢？它的延寿功效有天花板吗？

A：人类延寿一定会有天花板。几年前有人说，人类的最大寿命能达到120岁，但全球没有几个人都活到这个岁数。我们在科技已经高度发达的今天，所认识到的驱动衰老的因素至少有九个方面，分别是基因组不稳定、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍、营养感应失调、细胞衰老和干细胞耗竭等。我今天所讲的细胞衰老，它在整个机体衰老过程中的作用，可能压过了其他八个方面加起来所能达到的效果。但它不是唯一的，我们现在所能有幸研发出来的各种药物，只能在有限范围内，合理地延长寿命、延缓衰老，但不能帮你永生，任何人都实现不了永生。

但120岁可能是比较保守的估计，当我们体内的衰老细胞能够定期、有效地被药物所清除时，我想寿命应该可以超过120岁。

图注：人类衰老的九大标识

以上就是孙宇老师在时光派2022衰老干预论坛上的访谈文字版。正如孙老师本人所言，此次PCC1研究成果的公布并非结束，而恰恰是一系列全新探索的开始，于人类而言，PCC1适宜剂量应为几何，其体内衰老细胞清除疗效能否“更上一层楼”，又或者，我们能否以某个给药频率相对安全的长期使用PCC1？留给未来的问题实在不少，时光派也将持续关注孙宇老师课题组动态，并竭诚期待孙老师全新研究成果的公布。

孙宇研究员现场演讲的更多内容，见“时光派2022衰老干预论坛回放”。

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