Part 1 阿卡波糖改善线粒体障碍，解决神经功能和生长受限

线粒体功能障碍作为十二大衰老标识之一，让线粒体与衰老紧紧绑在了一起。线粒体功能失调到一定程度就会引发严重的线粒体障碍，从而影响神经功能。比如，线粒体障碍可以会让我们很容易感到疲惫、肌肉无力、抽搐等等。

在研究过程中，团队使用了先天患有线粒体障碍的小鼠作为模型，一组小鼠喂食普通饲料，另一组小鼠喂食阿卡波糖，然后观察两组小鼠的不同表现。

01 保护神经组织

研究发现，对照组的小鼠线粒体障碍自由发展，造成了嗅球、前庭核和小脑中出现了大量空泡，代表着线粒体障碍给小鼠的大脑带去了细胞和神经的损伤。

相比之下，经过阿卡波糖处理的小鼠嗅球和小脑中形成的空泡显著减少，前庭中的空泡也呈现出了减少的趋势，这说明阿卡波糖有保护神经组织和改善神经功能的作用。

此外，阿卡波糖还将小鼠的后肢抓握问题的发作时间成功推迟了大约10天。后肢抓握问题是线粒体功能障碍小鼠一种典型的神经症状，这一次的推迟也进一步表明了，阿卡波糖拥有改善神经功能的能力。

图注：阿卡波糖（红）推迟抓握问题发作时间

02 改善炎症反应

通过免疫组织化学检测，研究人员发现，没有接受阿卡波糖治疗的小鼠大脑中出现了大量的星形胶质细胞和小胶质细胞活化现象。这两种胶质细胞作为大脑中的免疫细胞，常常和炎症息息相关，这也代表了大脑中炎症水平的上升。

然而，使用阿卡波糖之后，小鼠脑内胶质细胞的活化程度明显减轻。这些细胞的减少也说明了阿卡波糖可能有助于减轻或改善小鼠大脑中的炎症反应。

03 有助生长，延寿65%

研究人员发现，线粒体障碍的小鼠除了神经功能受到损害外，生长也受到了限制，它们的体重始终比正常小鼠要轻。同时，当神经症状出现，它们的体重还会开始下降。

在使用阿卡波糖后，虽然线粒体障碍小鼠的生长还是有所延迟，但是在障碍发作后没有出现体重急剧下降的趋势。

图注：使用阿卡波糖（红）后小鼠体重的变化

在研究人员观察了阿卡波糖对于线粒体障碍小鼠生存的影响后，发现阿卡波糖使线粒体障碍小鼠的中位寿命和最长寿命增加了65%。

图注：阿卡波糖（红）使用后小鼠的存活比例

Part 2不止神经问题，阿卡波糖成功逆转代谢障碍

线粒体功能障碍带来的问题往往不是单一的，研究人员发现，生病的小鼠还表现出明显的神经代谢缺陷，包括糖酵解中间体的累积及脑和肝脏中脂肪和氨基酸的减少。

既然阿卡波糖可以改善小鼠大脑中的炎症水平，那么代谢异常是否也可以缓解呢？为此，研究团队进行了试验。

结果显示，作为炎症侵袭最严重的区域之一的嗅球区，在代谢变化中也是最明显的区域。线粒体障碍早期，小鼠的嗅球中累积了很多糖酵解的产物。

这样会对细胞和组织的功能产生不利影响，引起代谢紊乱。比如，能量代谢失调会让机体感到疲倦、虚弱，影响日常活动和运动能力。

而在使用了阿卡波糖之后，这些代谢物的水平明显得到了恢复，接近野生健康小鼠的水平。

阿卡波糖对小鼠嗅球代谢的众多影响当中，糖酵解的变化最为明显。

但是奇怪的是，当研究人员直接使用糖酵解抑制剂处理小鼠时，它们既没有显示出之前一样的阿卡波糖改善线粒体障碍的效果，存活率也没有增加，障碍症状也没有延迟，说明虽然阿卡波糖能通过调节糖酵解代谢物的积累来改善代谢问题，但是糖酵解过程本身或许并不是问题的关键。

图注：使用糖酵解遗址及后小鼠存活率的变化

Part 3 阿卡波糖VS雷帕霉素，差别到底在哪儿

众所周知，雷帕霉素是著名的mTOR通路抑制剂，它的抗衰效果大多依赖于此。那么，阿卡波糖作为雷帕霉素的新对手，也有相同的作用吗？

为了研究阿卡波糖对于mTOR通路的影响，团队检测了线粒体障碍小鼠大脑中核糖体蛋白S6（S6RP）磷酸化水平。如果磷酸化水平降低，那么mTOR通路受到了抑制。

结果显示，雷帕霉素果然成功降低了S6RP磷酸化的水平，而阿卡波糖没有引起明显的减少。这也就是说，阿卡波糖的抗衰效果并不通过抑制mTOR通路实现。

由此，研究人员有了一个想法，既然雷帕霉素和阿卡波糖如此不同，那么同时使用会有什么加倍效果吗？

团队首先让小鼠每天同时使用雷帕霉素和阿卡波糖，结果小鼠无法承受，短时间内就死亡了。

然后，团队将剂量调整为每天阿卡波糖，每隔一天雷帕霉素。结果显示，两者联用延迟了线粒体障碍症状的出现时间，并且延长了小鼠的生存期。

图注：；雷帕霉素+阿卡波糖联用小鼠存活率更高

这也就说明，阿卡波糖+雷帕霉素的组合是可行的，拥有1+1>2的抗衰潜力。

Part 4 阿卡波糖不是唯一，还有新的抗衰药候选人

有研究显示，阿卡波糖对小鼠寿命的影响与厌氧肠道细菌丰度的增加和短链脂肪酸的产生 有关。这一次团队研究也发现，阿卡波糖改变了线粒体障碍小鼠肠道菌群。

在众多改变当中，小鼠盲肠中的短链脂肪酸浓度变化最显著。而在这众多短链脂肪酸中，丁酸在接受阿卡波糖治疗的小鼠盲肠中含量最高。

因此，研究团队有了一个想法，是不是补充丁酸也能够得到和阿卡波糖一样的效果，减轻线粒体障碍，延长寿命。

为了测试这个假设，研究人员给线粒体缺陷的小鼠使用丁酸甘油酯进行治疗。丁酸甘油酯是丁酸和甘油的化合物，可以作为补充丁酸的来源。

结果显示，随着丁酸甘油酯剂量的增加，抓握反射这一神经问题的发作得到了延迟，其中100克/千克的丁酸甘油酯剂量可以带来与打卡波糖相当的正面效果。

此外，在10克/千克的低剂量下，丁酸甘油酯显著延长了线粒体障碍小鼠的中位数寿命，延长了25%。同时，50克/千克和100克/千克的剂量延长了13％。

图注：使用10克/千克丁酸甘油酯后小鼠存活增加

但是，丁酸甘油酯逐渐增加对于线粒体障碍小鼠体重来说却不是一件好事，小鼠的体重在使用了该药物后呈线性下降趋势，而且100克/千克的剂量带来的体重下降更加严重。

也就是说，丁酸甘油酯可以延缓问题进展，并提高小鼠的存活率。然而，较高剂量的丁酸甘油酯可能导致体重下降，比起阿卡波糖来说可能还是略逊了一筹。

改善线粒体障碍、逆转代谢问题，阿卡波糖正在一步步完成从降糖药到抗衰助手的身份转变。假以时日，也许也能像雷帕霉素和二甲双胍一样大放异彩。

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