衰老生物学未来50年发展走向——复杂系统方法
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阅读重磅综述，快捷get衰老系统知识。本期为你挑选的是，衰老生物学方法论相关综述《关于衰老生物学的一种复杂的系统方法》。
导读
衰老生物学发展至今，纷繁复杂的研究成果背后却涌现了决策性的挑战：衰老学终将走向何方？
在这个问题的基础上，由加拿大舍布鲁克大学Alan A Cohen教授主导，美官方抗衰机构NIA（老龄化研究所）科学总监Luigi Ferrucci，衰老领域权威学者Morgan Levine等共同参与，在《nature aging》上发表了一篇论文，堪称衰老研究方法学开山巨制。
该文开启了对“衰老生物学的复杂系统方法”的探讨，为衰老生物学搭建完整框架提供了方向，为衰老生物学提出了和之前完全不同的观点和建议[1]。
今日，派派将与各位读者共同探讨这一“衰老生物学方法论研究“的里程碑著作，限于篇幅，文中仅展示综述核心内容，想深入了解的读者可至文末领取原文及全文翻译文档。
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开始之前，首先介绍一下复杂系统的概念。复杂系统，是指由若干个可能发生相互作用的亚组分构成的系统，而从系统的整体角度去研究问题，就是复杂系统方法，这一方法因能被应用到很多学科领域而得到迅猛发展[2]。
在衰老生物学之前，复杂系统方法的科学性和高效性已经在生态学中得到了充分的验证。上个世纪七十年代，随着食物链概念向生态网概念的扩充，复杂系统被引入生态学，促使生态学发展发生质的飞跃[3]。
图注：曾经在生态学中获得成功的复杂系统方法在衰老生物学中也能得到很好的应用
几十年前，科学家们就已经提出了老龄化的多因素和复杂性，但是随着发展，衰老生物学研究也面临着不容忽视的两大挑战：数据繁多和组织范式缺乏，正确的信息虽然多，但是彼此之间缺乏联系，不能转化为真正有用的方法[4-5]。
例如，上个世纪人们就知道了氧自由基过多会促衰，但是随着其中压力响应信号、免疫信号等相关途径的发现，“系统”的概念进入了氧化应激衰老的领域[6]。与此相同的分支领域还有很多，但是还需要一个完整的复杂系统，将整个衰老生物学都囊括进去。
图注：很多衰老生物学分支研究已经用上了“系统”的概念
虽然大多数学科都存在复杂性，但并不是所有研究和学科都适合采用复杂系统方法，而衰老学能应用复杂系统方法的原因在于：衰老生物学研究和复杂系统方法存在很多共同点。
衰老生物学研究应用复杂系统方法的基础在于，人体的复杂性。历经千百年进化，人类呈高度优化的状态，进化出了数不清的分子、蛋白和细胞等层级结构，这些组分间互相影响，同时又处于一个相对稳定的状态[7]。
而衰老，作为人体内多组分随年龄增长而功能退化的综合表现，也就具备了高度的复杂性系统特征。
图注：人体中各个元件之间层级区分明显，但是却能互相影响，共同维持稳态
由此出发，衰老生物学中存在复杂系统的特征：涌现、恢复力和关键过渡等。
涌现
衰老生物学中很多表征都能用涌现来描述，其中最常见、最典型的例子莫过于虚弱、跌倒和谵妄，分别对应着内在身体素质、行动能力和认知状态的衰退[8]。
以常见于老年的阿兹海默症为例，以往的研究往往会片面地把它归因于大脑中的淀粉样蛋白的堆积。但随着研究进展，睡眠、社交等问题都被发现能促进阿兹海默病的发展。这些低害因素叠加在一起，最终成为阿兹海默症[9]，这是涌现的经典案例。
图注：阿兹海默症的发病符合“涌现”的特征，其防治亦然
恢复力
恢复力是一个源自生态学的名词，指系统受到干扰后恢复到平衡状态的能力[10]。其实，人体也是如此，每个人的状态都围绕在动态平衡周围，生命中接触到的各种因素都能扰动有机体的状态使之偏离平衡，相应的人体中也存在自我调节的能力，把个体状态往平衡拉拢。
关键过渡
而关键过渡则是一个系统走向灭亡的突然而重要的转折点，当恢复力无法抵抗某种促衰因素时，便产生了一个关键过渡。对关键过渡的预测，正是衰老生物学复杂系统方法里的关键问题之一[11]。
在上述这些特征的限制下，衰老生物学正向着网络的方向发展。在复杂系统的网络中，每个组分之间都存在错综复杂的连线，并且很多线路的作用是双向的。从单个元件输入信息，会从可能包括这个元件在内的多个元件输出信息[12]。
以前我们考虑“如何干预途径X以调节寿命？”，网络建立以后，考虑的问题就会变成“途径X、Y和Z如何协调影响与长寿有关的机制，是否有办法共同优化以创造广泛的健康利益，并根据需要适应个人的基本基因型和状态？”
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图注：衰老生物学中的“蝴蝶结”样网络简例
当衰老生物学问题成为一个网络，线性的研究方法就不再适合探索完整的“衰老是什么？怎么干预衰老”的大问题，而复杂系统方法正好能在研究方法上和概念上为加速衰老生物学提供一些可行的方案和建议。
No.1
研究方法
网络分析方法
因为变量数量过于庞大，把每个分子、每个细胞都建立成网路中的关键点目前是不可能的，但是如果只先把那些“涌现”出来的现象作为重点研究对象，就能将事情化繁为简[13]。
当衰老表征和衰老的关系逐一明朗，再在这些大概念下面探索细致的分子细胞通路就会容易很多。除此之外，还可以通过计算动力学建模等，展开衰老生物学的复杂系统研究。
No.2
概念
开发针对系统效应而不是单个分子的多模式干预
在复杂系统网络的前提下，靶向单个通路或分子的干预措施可能不再是好的选择，而根据每个人的不同情况，采用组合的干预方式才是更科学更高效的干预方法。
除此之外，复杂系统方法对衰老生物学在概念上的建议还包括：考虑多种老化过程的联合影响、将实验方法与建模和理论相结合，以及加快收集更复杂的数据等。这些略显专业晦涩的概念，我们可以结合原文再细细品读。
随着老龄化问题越发严重，衰老生物学研究欣欣向荣，过去的一百年里，无数基因位点、衰老表征、干预方法的发现，但是这些大量的数据仍然散乱无体系，在复杂系统的框架下，衰老生物学才能真正发挥其抗击衰老、延长人类健康寿命的潜力。
后人看今天衰老生物学的发展，兴许会像今天人们看五十年前生态学的发展，而引领未来50年衰老生物学发展的重担，也正落在了今天的这篇综述中。
幸运的是，适当的方法已经开始出现，衰老生物学向复杂系统思维的转变正在顺利进行中。
由于篇幅有限，我们无法将综述中的内容一一展开详解，更多关于衰老生物学未来发展方向，以及复杂系统方法的问题，还需要读者们自行去原文中探索，延长人类健康寿命的目标，终会通过我们这一代人实现。
参考文献
[1] Cohen, A.A., Ferrucci, L., Fülöp, T. et al. (2022). A complex systems approach to aging biology. Nat Aging 2, 580–591 https://doi.org/10.1038/s43587-022-00252-6
[2] Cock, I. E. . (2011). Encyclopedia of life support systems (eolss). http://dx.doi.org/10.5530/pc.2011.2.10(2)
[3] May, R. M. (1973). Qualitative stability in model ecosystems. Ecology 54, 638–641
[4] Medvedev Z. A. (1990). An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biological reviews of the Cambridge Philosophical Society, 65(3), 375–398. https://doi.org/10.1111/j.1469-185x.1990.tb01428.x
[5] Gems, D., & de Magalhães, J. P. (2021). The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm. Ageing research reviews, 70, 101407. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101407
[6] Lipsitz, L. A., & Goldberger, A. L. (1992). Loss of 'complexity' and aging. Potential applications of fractals and chaos theory to senescence. JAMA, 267(13), 1806–1809.
[7] May, R. M., Levin, S. A., & Sugihara, G. (2008). Complex systems: ecology for bankers. Nature, 451(7181), 893–895. https://doi.org/10.1038/451893a
[8] Baylis, D., Ntani, G., Edwards, M. H., Syddall, H. E., Bartlett, D. B., Dennison, E. M., Martin-Ruiz, C., von Zglinicki, T., Kuh, D., Lord, J. M., Aihie Sayer, A., & Cooper, C. (2014). Inflammation, telomere length, and grip strength: a 10-year longitudinal study. Calcified tissue international, 95(1), 54–63. https://doi.org/10.1007/s00223-014-9862-7
[9] Livingston, G., Huntley, J., Sommerlad, A., Ames, D., Ballard, C., Banerjee, S., Brayne, C., Burns, A., Cohen-Mansfield, J., Cooper, C., Costafreda, S. G., Dias, A., Fox, N., Gitlin, L. N., Howard, R., Kales, H. C., Kivimäki, M., Larson, E. B., Ogunniyi, A., Orgeta, V., … Mukadam, N. (2020). Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet (London, England), 396(10248), 413–446. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30367-6
[10] May R. M. (1972). Will a large complex system be stable?. Nature, 238(5364), 413–414. https://doi.org/10.1038/238413a0
[11] Cohen, A. A., Leung, D. L., Legault, V., Gravel, D., Blanchet, F. G., Côté, A. M., Fülöp, T., Lee, J., Dufour, F., Liu, M., & Nakazato, Y. (2022). Synchrony of biomarker variability indicates a critical transition: Application to mortality prediction in hemodialysis. iScience, 25(6), 104385. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104385
[12] A Barabási. Network Science: From structure to control
[13] Langfelder, P., & Horvath, S. (2008). WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis. BMC bioinformatics, 9, 559. https://doi.org/10.1186/1471-2105-9-559
