Cell Metab：黄志锋/沈伟团队报道通过大脑介导超长效降糖新机制
随着经济社会发展，糖尿病的发病率和发病人数节节攀升。世卫组织表示，糖尿病已成为全球导致死亡的主要疾病之一，也是最需要关注的重大公共卫生问题之一。其中，2型糖尿病（T2D）占比90%以上。目前针对T2D的临床治疗药物包括胰岛素类、二甲双胍、磺脲类和胰高血糖素样肽等。然而，这些药物只能帮助患者短暂控制血糖，延缓疾病进展，这意味着糖尿病患者不得不终身频繁地接受针剂注射或服用多种药物，既给患者家庭带来沉重的痛苦与负担，也极大增加了社会的医保压力。因此，发现血糖稳态恢复的机制和长效降糖的治疗策略是目前糖尿病治疗的重要研究方向。
2023年5月10日，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋课题组与上海科技大学生命科学与技术学院沈伟团队在国际代谢领域学术期刊Cell Metabolism发表论文“Sustained Remission of Type 2 Diabetes in Rodents by Centrally Administered Fibroblast Growth Factor 4”。该论文发现通过侧脑室给予T2D小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，单次给药可产生长达7周以上的持久控糖效应；进一步的机制研究表明，下丘脑中糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。这一研究奠定了从中枢代谢调控视角发现抗糖尿病新靶标、研发可持久缓解T2D创新药物的关键理论基础。
图1. FGF4通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图
成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factors, FGFs）是哺乳动物体内重要的内源调节蛋白，包括18个家族成员，它们以旁分泌或内分泌方式介导发育、组织内稳态/修复和机体代谢中许多关键事件。研究表明，多个FGF家族成员如FGF1、FGF4和FGF19等，具有独特的调控糖脂代谢功能（文献1-3）。
本研究中，研究团队首先通过侧脑室给药的方式在db/db（经典的T2D模型）小鼠中对多个FGFs的降糖能力进行筛选鉴定，发现只有FGF4与FGF1具备持久降糖的能力（单次给药持续控糖超过七周）（图2）；进一步地，通过使用高脂饮食诱导的糖尿病模型（Diet induced obesity, DIO）小鼠这一接近人类代谢综合征的T2D模型，研究团队发现FGF4表现出领先其余FGFs的降糖能力。
(A&B) db/db小鼠接受侧脑室注射FGFs后体重和血糖的变化；(C) DIO小鼠接受侧脑室注射FGF4后的血糖变化。
为了寻找FGF4在中枢神经系统中发挥持续降糖效应的靶细胞和作用机制，研究团队根据FGF4受体FGFR1在大脑中的表达分布（图3A），构建了多种转基因条件性敲除小鼠模型，最终发现，内侧基底下丘脑（The mediobasal hypothalamus, MBH）神经元上的FGFR1是FGF4发挥降糖药效所必须的（图3B）。
图3.MBH区域神经元中的FGFR1介导FGF4中枢降糖作用
(A) Fgfr1mRNA在脑中的表达分布；(B) 敲除DIO小鼠MBH脑区神经元中的FGFR1，取消了中枢给药FGF4的降糖作用。
MBH作为中枢神经系统调控能量代谢尤其是血糖代谢的主要枢纽器官，分布有一类血糖调控神经元GSNs，包括糖兴奋性神经元（Glucose excitatory neurons, GE）和糖抑制性神经元（Glucose inhibitory neurons, GI）。GSNs可以感知机体血糖浓度变化，进而下达指令至外周脏器调控血糖变化，维持机体血糖稳态。研究团队通过经典的神经电生理记录的方法对多种T2D模型小鼠MBH区域的GSNs进行了记录，发现，在脑片上急性灌注FGF4，GE神经元的放电频率显著增加，GI神经元的放电频率显著降低（图4A&B）。
同时，研究团队记录了FGF4给药7-10天后的T2D小鼠，发现相比于生理盐水组小鼠，接受FGF4治疗的T2D小鼠MBH区域 GSNs的比例发生了改变，尤其是GI神经元比例几乎可以恢复至野生型小鼠的水平（图4C）。进一步地，研究团队通过基因编辑手段降低了MBH区域GE/GI神经元对葡萄糖的感知能力，发现是GSNs，尤其是GI神经元介导了FGF4中枢的长效降糖效应（图4D&E）。
图4.FGF4可重塑MBH区域葡萄糖敏感神经元的活性，并依赖于MBH的GI神经元发挥降糖作用
(A)对T2D小鼠MBH的GSNs进行电生理记录的示意图；(B) 急性灌注FGF4至T2D小鼠脑片，FGF4显著降低GI神经元放电频率，且这种作用依赖于FGFR1；(C) 侧脑室注射FGF4 7-10天后，取T2D小鼠，检测GNSs比例，发现FGF4可以重塑GSNs比例；(D)在DIO模型小鼠的MBH损耗GI神经元感受葡萄糖能力后，中枢给药FGF4降糖能力被极大削弱；(E)在db/db小鼠的MBH降低GI神经元感受葡萄糖能力，中枢给药FGF4的降糖效应被显著削弱。
除了以侧脑室注射的方式进行FGF4的中枢给药，在这项研究的最后，合作团队还设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应（图5）。该研究发现不仅为理解中枢神经系统对血糖稳态的调控提供了新的科学依据，更为研发糖尿病持久治疗、无创治疗手段提供了全新靶点。
图5.鼻腔给药FGF4稳定且可重复地降低糖尿病模型小鼠血糖
(A)单次鼻腔给药FGF4后， db/db 小鼠的血糖变化；(B) 多次鼻腔给药FGF4后，db/db 小鼠的血糖变化。
上海科技大学生科院助理研究员孙红彬博士和博士研究生涂洪清、温州医科大学药学院硕士研究生林玮和成都医学院体温与炎症实验室副教授唐瑜博士为论文共同第一作者。温州医科大学药学院教授黄志锋教授和上海科技大学生命科学与技术学院沈伟教授为论文共同通讯作者。相关工作得到了国家自然基金，国家科技部重点研发计划、瓯江实验室拔尖人才计划和上海自然科学基金等的经费支持。
参考文献
1) Lintao Song, et al., FGF4 protects the liver from non-alcoholic fatty liver disease by activating the AMPK-Caspase 6 signal axis. Hepatology, 2022, 76:1105-1120.
2) Lei Ying, et al., Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effe cts. Nat Commun. 2021, 12(1):7256.
3) Jarrad M Scarlett, et al., Central injection of fibroblast growth factor 1 induces sustained remission of diabetic hyperglycemia in rodents. Nat Med. 2016 Jul;22(7):800-6
上海科技大学沈伟课题组与温州医科大学/瓯江实验室黄志锋课题组联合招收博士后
沈伟教授课题组长期从事能量稳态的神经调控的研究，开展了从分子、细胞、突触和神经环路到整体行为学等多层次整合生物学研究。课题组以能量稳态为核心出发，关注体温的神经调控机制、人工诱导冬眠的策略探索、进食行为的神经调控机制、暴食与厌食症的神经病理机制和中枢神经系统对血糖稳态的调节等重大科学问题，接连取得系列创新性成果，以通讯或共同通讯作者在Cell Metabolism、Nature Neuroscience、Neuron、Science Advances、Proc Natl Acad Sci、Nature Communications、Cell Research等国际期刊上发表论文，多次入选期刊高亮论文。
黄志锋教授课题组依托温州医科大学大分子药物和规模化制备全国重点实验室以及瓯江实验室平台、蛋白制剂国家工程研究中心等高能级平台，长期聚焦生长因子FGF信号转导机制及其在代谢性疾病中的新应用开展创新研究，针对FGF内用成药难的共性问题与关键瓶颈，从分子互作和识别模式的角度进行探索，取得系列原创性成果，以通讯作者在Cell Metabolism, Mol Cell, PNAS, Nature Communications, Hepatology, STTT, Kidney Int, Cell Rep等知名期刊发表研究论文40余篇；以第一发明人获授权发明专利7项（转化3项）；以第一完成人获浙江省自然科学一等奖（2021年，1/5）和中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖，另作为核心骨干先后获国家科技进步二等奖（2018，3/9），教育部自然科学一等奖（2016年，2/6），国家技术发明二等奖（2009年，4/6）等；先后主持国家自然科学基金重大研究计划、国家863、浙江省重大科技专项等10余项科研课题。
黄志锋课题组与沈伟课题组联合招聘能量代谢调节、本能行为的神经调控、神经药理、和结构生物学方向博士后，提供全面的培养方案和极具竞争力的薪酬待遇（最高90万/2年）。
联系邮箱：
hzf@wmu.edu.cn，shenwei@shanghaitech.edu.cn。
沈伟教授团队前文报道：
Neuron：沈伟/杨文/张洁等合作报道大脑内部感应温度和维持体温的关键分子
https://mp.weixin.qq.com/s/W7CHLL-FLv6RL_0MgyF-5g
NC：李浩洪/沈伟首次阐明LPAG神经元编码捕食行为的基本规律
https://mp.weixin.qq.com/s/VoSBI8wz18nkgbbbTx6zfA
专家点评Nat Neurosci | 曹鹏/沈伟等背靠背阐明捕食的神经环路机制
https://mp.weixin.qq.com/s/7YYYIQnoNiU9ThQTi7Ul-A
Nat. Commun | 李浩洪/沈伟发现本能行为的本质编码规律
https://mp.weixin.qq.com/s/VBaHT_lgBXH7hcfdyG4GVQ
上科大沈伟组解析哺乳动物体温调节的机理【胡海岚、王佐仁点评】
https://mp.weixin.qq.com/s/Ae1Ghengbz1EQQZoRvU5ag
专家点评Neuron丨沈伟/杨文/张洁合作发现TRPC4是大脑内部感应温度和维持体温的关键分子
https://mp.weixin.qq.com/s/kRwB9o2CzlK4L2vPxGh3MA
专家点评Sci Adv 丨脑干神经元调节体温的机制
https://mp.weixin.qq.com/s/I7MLzChWka6rbKW2tu3iAw
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