Nat Rev Neurosci 重要综述：应激状态下，中枢--外周免疫的调控
在17世纪，笛卡尔提出了互动主义理论（interactionism），这是一种哲学信仰，认为身心是独立的、不同的实体，可以相互影响。当代神经科学家现在越来越认识到，心理状态确实会影响外围的生理过程，如代谢、宿主防御和心血管功能。神经免疫学的新兴领域开始研究神经元、白细胞及其信号分子在稳态和病理情况下如何相互作用。虽然自主神经功能的中枢控制，如呼吸和消化，已经得到了广泛的研究，但参与自上而下脑-体回路（brain-to-body）中调节系统免疫反应的特定神经元群体还不太清楚。
近日，美国西奈山伊坎医学院Scott J.Russo教授等在Nature Reviews Neuroscience上发表重要综述。在这里，作者总结了特定的大脑和脊椎区域，以及其中的神经元群体，它们对压力做出反应，并通过自主神经系统或神经内分泌途径将信号传递到外周组织，以影响免疫功能。
1.慢性压力与炎症的联系
人们越来越认识到，患有应激相关疾病（如重度抑郁障碍（MDD））的个体表现出慢性低度全身炎症的迹象，如血清中促炎细胞因子升高、骨髓生成和淋巴生成失调，以及身体屏障（包括肠上皮和血脑屏障）的破坏。MDD患者与类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征和炎症性肠病等免疫和炎症疾病的合并发病率很高。
值得注意的是，生活方式因素（如类风湿性关节炎引起的疼痛或SARS-CoV-2感染期间的社会隔离）会导致或加剧抑郁症状。持续这种循环，有证据表明抑郁症会损害免疫系统，并增加感染风险。
从机制上看，MDD患者的血清细胞因子与共病的炎症性疾病（包括炎症性肠病、代谢综合征和冠状动脉疾病）患者的细胞因子显示出相当大的重叠，尽管浓度通常较低[Table 1]。
Table 1 抑郁症、焦虑症和合并症患者血清细胞因子和趋化因子升高
2. 脑-骨髓神经回路
心理状态与身体症状（如炎症）有关的一种可能方式是中枢神经系统（通过外周神经）直接支配外周组织。通过多突触逆行病毒追踪，从骨髓逆行追踪检测到的区域如Figure 1所示。使用伪狂犬病病毒（PRV）进行跨突触逆行追踪后，确定了支配骨髓、脾脏、骨、脂肪组织和肝脏的中枢神经系统区域的时间进程。PRV标记的CNS区域显示在x轴上，PRV注射后的天数显示在y轴上。值得注意的是，这些支配骨髓的大脑区域中有几个与应激反应、奖励处理以及抑郁症和焦虑症的发病有关。
Figure 1 免疫相关外周组织的中枢神经支配
众所周知，骨髓接受密集的交感神经支配，这有助于在应激或稳态条件下动员白细胞进入循环。在应激条件下，大脑活动有能力通过HPA轴、自主神经系统和外周细胞的作用来调节白细胞从骨髓中产生、滞留和排出[Fig.2]。还需要更多的研究来进一步阐明参与这些过程的上游回路，并弄清脊髓生成和单核细胞增多症是如何被中枢神经系统调节的。
Figure 2 中枢应激中心对外周免疫的控制
3. 脑-脾和脑-肠神经回路
慢性应激诱发的单核细胞增多症的另一个主要淋巴器官是脾脏，许多研究已经认识到它与心理应激的炎症反应有关。小鼠的慢性社会应激会导致脾脏肿大，这归因于粒细胞积聚和异位（或“髓外”）骨髓生成，从而提高循环单核细胞水平。最近，脑-脾轴因其作为一种直接神经通路的作用而受到关注，认知和情绪可以通过该通路在压力期间控制外周免疫。在支配脾的大脑区域中，PVH和CeA是脾神经投射最多的区域之一。研究表明，光遗传学刺激PVH和CeA中的CRH+神经元足以增加脾神经的放电速率，表明CRH+神经在功能上与脾脏相连。
胃肠道经常暴露于致病性和食物相关抗原，是许多淋巴滤泡的场所，代表了另一种对压力敏感的免疫相关组织。大量研究表明了中枢神经系统和肠神经系统（也称为肠-脑轴）之间的交流及其对局部和全身炎症的影响。慢性应激会损害健康的胃肠道功能，表现为肠道运动失调、微生物群失调和轻度炎症。最近的一项研究表明，岛叶皮层与结肠炎症之间存在双向肠脑回路。在肠道内，中枢神经系统传递的传出信号由肠神经系统接收，肠神经系统由大量多样的神经元亚群、神经胶质和外源神经节组成。越来越多的数据表明，肠道神经系统影响肠道免疫。
4. 大脑对免疫代谢的调节
代谢功能障碍是人类和动物慢性压力的另一个常见后果，MDD和代谢综合征之间存在显著的共同发病率。此外，代谢性炎症——胰岛素反应组织中的白细胞浸润和促炎信号传导——会促进系统性高血糖症。
代谢炎症领域中分析最广泛的组织之一是内脏脂肪组织。它在能量消耗、葡萄糖处理和脂肪因子产生中发挥着重要作用，由于其基质血管部分中存在大量免疫细胞，因此被认为是一种免疫活性器官。在出现代谢性炎症的条件下，如肥胖或高脂喂养，脂肪组织中会积聚促炎巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、1型先天淋巴细胞、B细胞和辅助T细胞1，同时交替激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、ILC2和调节性T细胞的减少。
很少有研究检测中枢神经系统对脂肪组织炎症的直接作用。据报道，侧脑室内直接注射AgRP通过抑制交感神经活性来增加附睾白色脂肪组织中TNF的表达。虽然这表明大脑与脂肪炎症之间存在直接的神经通路，但也有可能摄食相关激素（如AgRP和POMC）的中枢作用会通过影响食物摄入行为来影响外周炎症，因为过量进食也会导致脂肪组织扩张和免疫细胞浸润。由于脂肪组织由交感神经密集支配，一些研究报道了外周神经系统参与脂肪组织炎症；然而，关于中枢神经系统如何调节代谢相关组织中的白细胞浸润和炎症极化，人们知之甚少。
除了脂肪组织外，肝脏在应激引起的代谢异常中也起着关键作用，慢性足部电极和束缚应激抑制糖原生成并上调肝脏糖异生。由于肝脏中免疫细胞的促炎极化直接导致胰岛素抵抗，脑肝轴可能通过肝脏炎症将慢性应激与高血糖联系起来。
5. 大脑信号与免疫抑制
据普遍报道，慢性压力会损害免疫功能，增加感染易感性。与患有MDD的人类类似，应激小鼠也更容易受到大肠杆菌、流感和SARS-Cov-2的感染。虽然急性应激源或感染激活HPA轴，刺激免疫系统以促进病原体的清除，但慢性应激也具有免疫抑制作用。这说明了压力是一种依赖于环境的适应，是身体对威胁做出适当反应所必需的，但如果得不到解决，就会变得不适应和病态。同样，在行为任务中，存在应激水平和行为表现之间关系的“倒U形”曲线，表明存在最佳应激水平。从免疫系统的机制上讲，白细胞表达糖皮质激素受体，可对皮质醇和其他糖皮质激素作出反应。据推测，慢性应激导致HPA轴的持续激活，导致糖皮质激素抵抗，随后产生过量的促炎细胞因子，并损害适应性免疫反应。
总结
多年来，心理状态影响外周免疫的机制一直令人困惑。由于神经回路追踪、用于操纵特定神经元回路的化学遗传学和光遗传学工具以及外周组织的免疫表型的最新发展，开启了对该领中大脑和身体在健康和患病状态下交流的复杂方式的了解。在慢性压力下，下丘脑、杏仁核和岛叶等区域是中枢神经系统中整合信号，然后通过自主神经系统和HPA轴将信号传播到外周的关键结构。还需要进行更多的研究，以解读环境特异性线索如何将信息从大脑传递到不同的外周组织，从而塑造免疫功能，并进一步剖析哪些大脑区域可以在激活时影响全身炎症。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-023-00729-2
参考文献
Chan, Kenny L et al. “Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00729-2. 25 Aug. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00729-2
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
