梅奥诊所学报｜5道自测题，你如何应对这位晕厥、尿失禁、肾衰患者？
一位晕厥、尿失禁、肾衰的患者紧急入院，如何争分夺秒与病魔赛跑？本期病例来自爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中的期刊Mayo Clinic Proceedings（《梅奥诊所学报》），病例中设置了5道自测题，看看你的选择能否“手到病除”吧！
简要病史
一位75岁的男性因意识丧失伴尿失禁于急诊科就诊。近期的病史显示有发热、疲倦、全身无力、尿频加重、厌食、体重近几个月减轻10磅。有石棉暴露史和胸膜钙化病史。
近期有无痛的躯干及上肢皮疹活检，病理显示弱的补体C3颗粒沉积(不确定是早期结缔组织病的表现还是正常变异)；抗核抗体(ANA)滴度阳性，临床意义不明；有食管狭窄扩张治疗史；有2型糖尿病病史，应用二甲双胍治疗；有高血压病史，氨氯地平联合依那普利控制血压；有高脂血症病史，阿托伐他汀降脂。
入院时生命体征：T：101.9℉；Bp：121/70mmHg；P：82次/分；R：20次/分；SaO2：95%（室内）。病态容貌，衣着不整，无法正常交流。
体格检查
一般检查：
皮肤粘膜干燥。
肺部检查：
肺底可闻及细碎的破裂音。
腹部检查：
耻骨上及肋脊压痛阴性。
皮肤检查：
双侧上肢无压痛、无皮肤损伤。
心脏、神经系统和肌肉骨骼检查无明显异常。
实验室检查(参考范围见括号)
血红蛋白9.7 g/dL (13.5 ~ 17.5 g/dL)；
血小板142x10(9)/L(150 ~ 450x10(9)/L)；
白细胞3.1x10(9)/L(3.5 ~ 10.5x10(9)/L)；
钠133 mmol/L(135 ~ 145 mmol/L)；
碳酸氢盐18 mmol/L(22 ~ 29 mmol/L)；
血尿素氮64 mg/dL (8 ~ 24 mg/dL)；
血清肌酐2.9 mg/dL (0.74 ~ 1.35 mg/dL)，患者的血清肌酐基线是1.5 mg/dL；
白蛋白2.8 g/dL (3.5 ~ 5.0 g/dL)。
尿液分析：24h尿蛋白预计值2060mg，见红细胞管型，革兰氏染色阴性。
影像学检查
胸片：右侧少量胸腔积液。
腹盆CT平扫+增强：膀胱壁黏膜不规则增厚和双侧胸腔积液。
患者由急诊收住院。初步诊断考虑可能尿路感染和脱水，予静脉补液及环丙沙星抗感染治疗。不幸的是，患者在接下来的几天里出现了明显的少尿，且神志逐渐模糊。
复查电解质：血清肌酐4.9 mg/dL；血尿素氮97 mg/dL；碳酸氢盐15 mmol/L。予紧急透析。在第二次透析期间，患者出现烦躁和心动过速，需要转到重症监护病房。
再次实验室检查
c反应蛋白(CRP)：43.3 mg/L (≤8.0 mg/L)
红细胞沉降率(ESR)：32 mm/1h(0 ~ 22 mm/1h)
总补体：15 U/mL (30 ~ 75 U/mL)
补体C3：31 mg/dL (75 ~ 175 mg/dL)
补体C4：11mg/dL(14 ~ 40mg/dL)
外周血涂片：未见裂细胞及低色素小红细胞
问题1
根据患者的临床表现，
以下哪一种诊断最有可能?
a) 抗肾小球基底膜病(GBM)
b) 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
c) 冷球蛋白血症
d) 系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏
e) 肉芽肿性多血管炎(GPA)累及肾脏
解析
正确答案为 d。
患者尿液分析有红细胞管型，且有急性肾衰竭的临床表现，可能会怀疑抗GBM病，然而患者无肺出血的临床症状及影像学证据，且抗GBM病通常无低补体血症，抗GBM病可能性不大。患者有精神状态的改变和急性肾衰竭，也可考虑TTP。TTP的特征之一是微血管病性溶血性贫血和外周血涂片有裂细胞，我们的患者中未见这些特征。即使患者有轻微的血小板减少，但TTP的典型特征是显著的血小板减少(范围从30 ~ 50 × 10(9)/L)。因此，TTP不是最可能的诊断。
冷球蛋白血症可引起低补体肾小球肾炎，可见于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染的患者。冷球蛋白血症C4呈低水平，但C3水平可以正常。此外，大多数冷球蛋白血症的患者病程早期出现紫癜、乏力和关节痛三联征。我们的患者C3、C4水平很低且有乏力症状，但无特征性的皮肤体征，如紫癜，血痂或坏死。
系统性红斑狼疮的症状包括发热、乏力和体重下降。狼疮性肾炎是常见的首发症状。特征性实验室检查包括血细胞减少、血沉增快、总补体、C3、C4水平下降。除了胸腔积液，该患者的临床症状，抗核抗体阳性病史，皮肤活检提示补体沉积，都符合系统性红斑狼疮合并狼疮性肾炎的表现。
GPA患者可能出现与SLE相似的症状，如发热、不适和肾功能衰竭。GPA患者还可出现耳、鼻、喉和肺部症状，如鼻出血、鼻窦炎、皮肤粘膜溃疡和肺泡出血。当然，患者的年龄和家族史更符合GPA，而非SLE。然而，补体水平下降、ANA阳性史、低白蛋白血症、胸腔积液和白细胞减少这些表现更符合SLE而不是GPA。
其它实验室检测结果：抗dsDNA抗体 IgG抗体阳性，482 IU/mL (<30.0 IU/mL)，ANA 7.8 U (<1.0 U)；乙型、丙型肝炎病毒血清学检测和冷球蛋白检测均为阴性。患者的血压逐渐下降，但精神状态仍有波动。
问题2
下列哪一项检查对诊断该患者
肾衰竭的原因最有帮助?
a) 血清蛋白电泳(SPEP)和尿蛋白电泳(UPEP)
b) 肾活检
c) 抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)
d) 抗肾小球基底膜(抗GBM)抗体
e) 尿细胞学
解析
正确答案为 b。
SPEP和UPEP用于诊断单克隆γ球蛋白病。单克隆γ球蛋白病可导致蛋白尿、肾病综合征和亚急性肾功能障碍等单克隆γ球蛋白病肾病。然而，患者的抗体和补体检测更符合狼疮肾炎。
患者的检查如血尿、蛋白尿、细胞管型等符合肾病综合征。肾活检是必要的，以确定诊断及指导下一步的治疗。
抗中性粒细胞胞浆抗体性肾小球肾炎应与抗GBM病性肾小球肾炎(GN)相鉴别。ANCA GN患者补体轻度下降，但抗GBM病患者的补体水平通常正常，肾活检可用于鉴别诊断。怀疑膀胱或泌尿道恶性肿瘤时，尿液细胞学检查提示镜下血尿或肉眼血尿。患者的病程不符合泌尿生殖系统恶性肿瘤。
患者有肾小球肾炎的相关表现。患者的实验室检查结果符合SLE，但老年白人男性以肾衰竭为首发症状的SLE非常罕见。患者进行了肾活检，结果显示为弥漫性增生性肾小球肾炎，54个肾小球中有21个是全球性硬化。电镜下肾小球系膜、内皮下、上皮下可见致密物沉积，免疫荧光显示IgA、IgG、IgM、C1q、C3阳性。该患者诊断为SLE和狼疮肾炎IV级。
问题3
根据患者的诊断，针对这位患者
最佳的治疗策略是什么?
a) 肾移植
b) 初始应用麦考酚酯和羟氯喹治疗
c) 初始应用环磷酰胺输注治疗
d) 初始应用静脉注射甲泼尼龙、利妥昔单抗输注和羟氯喹治疗
e) 初始应用静脉注射甲泼尼龙、麦考酚酯和羟氯喹治疗
解析
正确答案为 e。
该患者目前不宜进行肾移植。对于急进性肾功能衰竭的患者（而不是由慢性狼疮肾炎和肾脏硬化引起的终末期肾病或活动性疾病），建议应用几个月的免疫抑制治疗，以减少狼疮活动，并为肾脏恢复争取时间。
狼疮肾炎的初始免疫抑制治疗目的是诱导疾病完全缓解和保存肾功能。建议使用羟氯喹，因为羟氯喹可以提高疗效，降低复发风险，延缓肾衰竭的进展。羟氯喹通常与较强的免疫抑制剂联合使用。麦考酚酯是治疗狼疮性肾炎的一线药物。但病情严重者应采用大剂量糖皮质激素静脉滴注，以达到快速抑制免疫作用；因此，答案“b”不是最佳的选择。
静脉注射环磷酰胺可代替麦考酚酯，且有类似的疗效。但为了能快速起效，依然需要应用糖皮质激素。利妥昔单抗是针对B细胞靶向治疗的药物，可用于复发或难治性狼疮肾炎的治疗。然而，当利妥昔单抗联合标准治疗时，随机对照试验显示结局无改善。因此，利妥昔单抗目前主要用于治疗难治性病例。
答案e是该患者最佳的方案，急性期短效糖皮质激素与长效免疫抑制药物联合治疗，并诱导缓解。
患者开始接受大剂量甲泼尼龙、麦考酚酯和羟氯喹的诱导治疗狼疮性肾炎，其精神状态迅速改善。甲泼尼龙应用3天后改口服强的松。患者的尿量逐渐增加，尽管在出院时仍需要继续透析等待肾脏进一步恢复。
问题4
以下哪项最适合用于评估患者的疾病
活动性、对治疗的反应以及预测复发?
a) 连续肾活检显示组织学缓解
b) 抗核抗体、抗Smith抗体和抗dsDNA滴度水平正常
c) 尿蛋白、血清肌酐、抗dsDNA滴度、补体C3、补体C4水平正常
d) 血清电解质和肌酐正常
e) ESR和CRP水平正常
解析
正确答案为 c。
院外维持治疗期间应定期随访以评估治疗反应和药物毒性。由于病史、体格检查和实验室检测结果足以监测治疗反应和是否复发，因此通常不需要连续肾活检。此外，肾活检成本高，有出血和感染的风险。抗核抗体滴度与狼疮肾炎或系统性红斑狼疮的疾病活动性无关，因此不用于疾病的监测。抗Smith抗体对SLE具有高度特异性，但与疾病活动性无关。
抗dsDNA滴度对SLE的诊断具有非常高的特异性，并且已被证实可用于监测疾病的活动性。抗dsDNA滴度与其他随疾病活动而波动的标志物如尿蛋白、血清肌酐、补体C3、补体C4水平可用于识别疾病是否复发和免疫抑制反应效果，故“c”是最佳选择。
虽然血清电解质和血肌酐随肾功能的变化而变化，但它们不能完全用于监测SLE的活动性，因为即使SLE呈持续活动性，血清电解质和血肌酐也可能保持稳定的水平。ESR和CRP水平提示有潜在的炎症，但对SLE非特异性，在许多其他炎症性疾病和感染性疾病中也会升高。
患者继续服用麦考酚酯、羟氯喹和强的松，反应良好。患者的肾功能改善，出院后一个月内便不再需要透析。复查dsDNA IgG抗体、补体C3、补体C4水平正常。患者的尿蛋白与肌酐比值为1.38，住院期间为6.59。无畸形红细胞及红细胞管型。患者逐渐减量并停用强的松，继续长期服用羟氯喹和麦考酚酯维持治疗。
问题5
下列哪一个是该患者治疗中
常见的严重并发症?
a) 感染
b) 视网膜病
c) 急性肝衰竭
d) 胰腺炎
e) 深静脉血栓形成（DVT）
解析
正确答案为 a。
由于麦考酚酯和糖皮质激素是有效的免疫抑制剂，因此感染是最常见的严重副作用。近几十年来，系统性红斑狼疮患者严重感染的住院率增加，且比非系统性红斑狼疮患者高12倍以上。因此，“a”是最佳答案。羟氯喹有视网膜毒性，因此患者需要每年进行眼部检查以检测有无视网膜病变。然而，羟氯喹视网膜病变非常罕见，特别是在用药的前5年。麦考酚酯可引起一过性肝酶升高，但很少引起急性肝衰竭。胃肠道症状是麦考酚酯常见的副作用，如腹泻、胃部不适、恶心等，但胰腺炎非常罕见。血栓形成不是药物治疗的副作用，但多发性炎症性疾病可增加DVT风险。
在开始免疫抑制治疗第一年，患者因尿路感染引起的败血症再次住院。患者对抗生素反应敏感，感染控制后继续维持羟氯喹和麦考酚酯免疫抑制治疗。在接下来的2年里，患者一直维持血清学缓解，肾功能显著改善。因此，肾病科门诊和风湿科门诊共同决定逐步减停麦考酚酯以减少副作用，特别是考虑到脓毒症的病史。至今，患者只应用羟氯喹，但一直处于缓解状态。
疾病总结
系统性红斑狼疮是一种原因不明的自身免疫性疾病，可累及任何器官系统。肾脏受累是常见的，大约40%的SLE患者可发展为狼疮性肾炎。发病机制是免疫复合物的沉积引起肾小球损伤，主要是与DNA结合的抗dsDNA抗体的沉积。这些免疫复合物可触发补体激活，导致中性粒细胞及其他单核细胞的浸润，从而导致增生性肾小球肾炎，出现蛋白尿和急性肾功能下降。
狼疮肾炎的诊断和分类是通过肾活检和组织病理学来确定的。狼疮肾炎的组织病理学特征复杂多样，但有些具有高度的特征性。其中包括肾小球沉积物IgG、IgA、IgM、补体C3和补体C1q免疫荧光染色均阳性的“满堂亮”现象；同时可见肾小球上皮下免疫复合物的沉积，以及肾小球外免疫复合物的沉积。
狼疮肾炎的治疗包括诱导期和维持期，并取决于分型。I、II型狼疮肾炎无或有轻微的临床症状和病理学表现，通常不需要药物治疗。III型和IV型狼疮肾炎的患者临床症状通常更为严重，包括血尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降、高血压等。此类患者需要及时治疗以保护肾功能。如果患者有蛋白尿，可以用肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)阻滞剂治疗。蛋白尿大于1g/24h的肾病患者，尽管有足够的RAAS阻断，但仍需免疫抑制治疗。IV型狼疮肾炎患者通常有不可逆的晚期硬化性疾病，肾移植比药物治疗获益更多。
诱导期通常应用糖皮质激素联合环磷酰胺或麦考酚酯。Aspreva狼疮管理研究(ALMS)是研究狼疮肾炎的最大的随机对照试验之一，实验比较了环磷酰胺和麦考酚酯联合糖皮质激素在诱导治疗期间的疗效。研究显示麦考酚酯和环磷酰胺有相似的反应(分别为56.2%和53%)，反应定义为蛋白尿减少、血清肌酐改善或稳定。在维持期常继续使用麦考酚酯。
鉴于羟氯喹的安全性和可逆性，羟氯喹一直是治疗SLE主要的辅助性药物。羟氯喹能提高治疗反应率和降低复发率。羟氯喹有视网膜毒性，但比较罕见。
麦考酚酯近年来使用更加频繁，由于其疗效好，且较环磷酰胺副作用更少，特别无继发性恶性肿瘤和不孕症的风险。
即使在诱导和维持治疗后，一部分患者的肾功能仍会继续恶化。最终，这些患者将需要透析或肾移植。在这些患者中，移植肾有复发狼疮肾炎和肾功能衰竭的风险。一项包括6850例同种异体肾移植治疗狼疮肾炎的大型病例对照研究表明，狼疮肾炎复发并不常见，只有2.44%的患者复发，而25.8%的患者出现排斥反应，虽然狼疮性肾炎可以在移植后复发，但它对移植失败的影响远远小于排斥反应。此外，SLE患者接受肾移植的预后明显比接受透析的预后好，因此，进展为终末期肾病的SLE患者适合进行肾移植。
本文作者：何茫然
