二甲双胍最新研究进展（2023年6月）
近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍、以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲双胍也被人们称为“神药”。本篇我们将盘点近期关于二甲双胍的最新进展，以供大家参考学习：
【1】Cancer Res：上海交大熊华团队揭示二甲双胍抗癌新机制
2023-03-13报道，近日，上海交通大学医学院附属仁济医院熊华团队在 Cancer Research 期刊发表了题为：Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer 的研究论文。 该研究揭示了二甲双胍通过重编程色氨酸代谢以刺激结直肠癌中的CD8+T细胞功能，提示了提示二甲双胍可能是结直肠癌的潜在免疫治疗策略。
总的来说，这项研究强调了二甲双胍通过重编程色氨酸代谢作为T细胞抗肿瘤免疫的重要调节剂，提示二甲双胍可能是结直肠癌的潜在免疫治疗策略。
【2】Cell子刊：二甲双胍为何能减肥？肾脏是关键
2023-04-19报道，2023年4月14日，多伦多综合医院研究所 Tony K.T. Lam团队（Song-Yang Zhang为第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究论文。
该研究发现，肾脏才是二甲双胍对抗肥胖的关键，具体来说，二甲双胍通过上调肾脏中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大脑极后区（Area Postrema，AP）的GFRAL，从而降低食物摄入量，实现减肥效果。 这项研究揭示了肾脏的一个之前未知的新功能，也提示了我们，肾脏可作为二甲双胍的靶点，将为肥胖及其带来的衰弱和毁灭性疾病的治疗开辟令人兴奋的新途径。
【3】首个预防新冠后遗症药物出现：二甲双胍
2023-03-13报道，近日，明尼苏达大学的研究人员在《柳叶刀》预印本平台发表了题为：Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months：A Multi-Center，Quadruple-Blind，Parallel Group Randomized Phase 3 Trial 的论文。 这项大规模随机对照临床试验显示，在新冠感染早期使用二甲双胍治疗，能够将长期新冠发生率降低42%，如果在出现症状4天内使用二甲双胍，能够将长期新冠发生率降低63%。
在该研究中，研究团队进行了一项大规模、四盲、随机、安慰剂对照的三期临床试验，评估氟伏沙明、伊维菌素或二甲双胍治疗COVID-19患者的疗效，并对他们他们进行了300天的随访，以确定早期治疗是否可以预防长期新冠及新冠急性后遗症。
研究结果显示，在300天随访期间，安慰剂组的长期新冠发生率为10.6%，而二甲双胍治疗组的长期新冠发生率为6.3%，二甲双胍将长期新冠发生率降低了42%。如果在出现症状<4天内开始服用二甲双胍，那么他们长期新冠发生率将降低63%。而伊维菌素和氟伏沙明治疗没有显示出降低效果。
【4】李佳团队等揭示二甲双胍激活AMPK介导的表观调控抑制肺癌转移新机制
2023-03-22报道，近日，中国科学院上海药物研究所李佳团队联合临港实验室臧奕研究员以及上海肺科医院施宏医生，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis 的研究论文，该研究揭示了代谢调节核心分子AMPK表观调控H3K9me2抑制肺癌转移的新机制。 该研究发现二甲双胍激活AMPK可以缓解EMT过程中H3K9me2介导的上皮基因（例如CDH1）的抑制性沉默，并抑制肺癌转移。而组蛋白去甲基化酶PHF2的基因缺失加重肺癌转移，消除二甲双胍对H3K9me2的下调和抗肺癌转移作用。
这项研究揭示了AMPK通过PHF2介导的H3K9me2去甲基化抑制肺癌转移的机制，从而促进二甲双胍的临床应用，突出PHF2作为潜在的癌转移表观遗传靶点。
该研究，利用二甲双胍激活AMPK能够抑制小鼠肺癌转移并下调H3K9me2水平。H3K9me2是经典的转录抑制标志物，也是恶性肿瘤进展中的常见染色质改变。机制研究发现，作用于H3K9me2位点的组蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。 AMPK通过磷酸化PHF2-S655位点介导其发挥组蛋白去甲基化酶活，减少下游靶基因CDH1启动子区域的H3K9me2富集，从而抑制EMT的发生。研究人员还发现，AMPK所介导的PHF2-S655磷酸化水平在临床肺癌中显著降低，具有重要临床意义。
【5】中国科学院研究者们揭示了AMPK信号促进二甲双胍临床应用机制
2023-03-29报道，近日，来自中国科学院的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis”的文章，该研究揭示了AMPK通过PHF2介导的H3K9me2去甲基化抑制肺癌转移的机制，从而促进了二甲双胍的临床应用，突出了PHF2在肿瘤转移中潜在的表观遗传靶点。
在本研究中，研究者表明，二甲双胍激活AMPK解除了H3K9me2介导的上皮基因(如CDH1)在EMT过程中的抑制沉默，并抑制了肺癌的转移。PHF2是一种H3K9me2去甲基酶，与AMPKα2相互作用。PHF2基因缺失加剧了肺癌的转移，并取消了二甲双胍对H3K9me2的下调和抗转移作用。 在机制上，AMPK使S655位的PHF2磷酸化，增强PHF2去甲基化活性，并触发CDH1的转录。此外，模拟AMPK介导的磷酸化状态的PHF2-S655E突变体进一步减少H3K9me2，抑制肺癌转移，而PHF2-S655A突变体表现出相反的表型，逆转了二甲双胍的抗转移作用。在肺癌患者中，PHF2-S655的磷酸化水平显著降低，较高的磷酸化水平预示着更好的生存。
原文：doi: 10.1038/s41392-022-01302-6.
【6】二甲双胍影响DNA甲基化，有助于抗衰老
2023-02-24报道，近日，美国斯坦福大学医学院、爱荷华大学卡弗医学院的研究人员在" Aging "期刊上发表了一篇题为" Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile：potential molecular mechanism for aging and longevity "的研究论文。 该研究表明，二甲双胍通过影响表观遗传修饰，有助于抗衰老，阐明了二甲双胍在抗衰老方面的可能机制。
研究中确定的这些通路支持研究人员的假设，即二甲双胍可以通过影响DNA甲基化，有助于导致长寿的分子机制。
