简介

       传染性海绵状脑病(Transmissible Spongiform Encephalopathy/TSE)是一组与朊病毒相关的进行性和致命性疾病，可影响包括人、牛和羊在内的许多动物的大脑和神经系统。根据最广泛的假设，它们由朊病毒传播，尽管其他一些数据表明涉及螺旋体感染在显微镜下观察尸检得到的脑组织时，大脑和身体的能力下降，大脑皮层出现许多小孔，使其看起来像海绵一样。这种疾病会导致大脑功能受损，包括记忆变化、性格变化和运动问题，这些问题会长期恶化。

       人类的TSE包括克雅氏病、Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征、致命的家族性失眠、库鲁病，以及最近发现的蛋白酶敏感性不同的朊病毒病和家族性海绵状脑病。克雅氏病本身有四种主要形式，散发性(sCJD)、遗传性/家族性(fCJD)、医源性(iCJD)和变异型(vCJD)。这些病症形成了一系列症状和体征重叠的疾病。

      非人类哺乳动物的TSE包括绵羊的痒病、牛的牛海绵状脑病(俗称“疯牛病”)以及鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(CWD)。人类克雅氏病的变异形式是由接触牛海绵状脑病朊病毒引起的

       大多数传染病是由DNA或RNA基因组(如病毒或细菌)传播的，而TSE中的传染因子被认为是朊病毒，因此仅由蛋白质物质组成。畸形的朊病毒蛋白在个体之间携带这种疾病，并导致大脑退化。TSE是一种独特的疾病，其病因可能是遗传的、散发的或通过摄入受感染的食物或通过医源性手段(如输血)传染的大多数tse是散发性的，发生在没有朊病毒蛋白突变的动物身上。遗传性TSE发生在携带一种罕见的突变型朊病毒等位基因的动物身上，这种等位基因表达的朊病毒蛋白自身扭曲成致病构象。当健康的动物食用其他患病者的受污染组织时，就会发生传播。20世纪80年代和90年代，牛海绵状脑病在牛中流行。这是因为牛是用其他牛的加工遗骸喂养的，这种做法现在在许多国家都被禁止了。反过来，人类食用含有朊病毒污染组织的牛源食品，导致20世纪90年代和21世纪初爆发了变异型克雅氏病。

       朊病毒不能通过空气、接触或大多数其他形式的偶然接触传播。然而，它们可能通过接触受感染的组织、体液或受污染的医疗器械而传播。正常的消毒程序，如煮沸或辐照材料不能使朊病毒无传染性。然而，用强力的、几乎不稀释的漂白剂或氢氧化钠处理，或加热到最低134ºC，才能会破坏朊病毒。

分类

       TSE分类表如下。

特性

       由人类朊病毒疾病(CJD、GSS和库鲁病)引起的退行性组织损伤有四个特征:海绵状变化、神经元丢失、星形细胞增多和淀粉样斑块形成。这些特征与动物中的朊病毒疾病有共同之处，对这些相似性的认识促使人们在1966年首次尝试将人类朊病毒疾病(库鲁病)传播给灵长类动物，随后在1968年和1981年分别发生了CJD和GSS。这些神经病理学特征多年来一直是人类朊病毒疾病组织学诊断的基础，尽管人们认识到这些变化在不同病例和中枢神经系统的个体中都存在巨大差异

       人类的临床症状各不相同，但通常包括性格变化，精神问题，如抑郁，缺乏协调，和/或步态不稳(共济失调)。患者也可能会经历被称为肌阵挛的不自觉的抽搐运动、不寻常的感觉、失眠、意识混乱或记忆问题。在疾病的后期，患者会有严重的智力损伤(痴呆)，并失去行动或说话的能力。

        早期关于人类朊病毒疾病的神经病理学报告在命名上存在混乱，其中海绵状变化的诊断特征有时被忽视。随后关于人类朊病毒疾病具有传染性的证明，加强了海绵状变化作为诊断特征的重要性，反映在对这组疾病使用术语“海绵状脑病”。

        当直接接触受感染的组织时，朊病毒似乎最具传染性。例如，克雅氏病已经传播给注射生长激素的患者，这些生长激素取自人类脑垂体、尸体同种异体硬脑膜和用于脑外科手术的器械(朊病毒可以在用于大多数外科手术器械的“高压灭菌器”灭菌过程中存活)。它也被认为食用受感染的动物会导致朊病毒缓慢积累，特别是当同类相食或类似的行为使蛋白质积累超过一代时。库鲁病就是一个例子，20世纪中期在巴布亚新几内亚的Fore人中达到流行病的程度，他们过去常常把死者作为一种葬礼仪式，发达国家的法律现在禁止在反刍动物饲料中使用反刍动物蛋白，以预防朊病毒感染在牛和其他反刍动物中的传播。

       有证据表明，朊病毒疾病可通过空气传播途径传播。

       注意，并非所有脑病都是由朊病毒引起的，如PML(由JC病毒引起)、CADASIL(由NOTCH3蛋白活性异常引起)和Krabbe病(由半乳糖神经酰胺酶缺乏引起)。进行性海绵状白质脑病(PSL)——海绵状脑病的一种——也可能不是由朊病毒引起的，尽管在海洛因吸食者中引起这种疾病的掺假物质尚未被发现。结合朊病毒疾病病理的高度可变性质，这就是为什么不能仅根据患者的症状来诊断朊病毒疾病的原因。

病原体

       PRNP基因突变导致朊病毒疾病。家族型朊病毒疾病是由PRNP基因的遗传突变引起的。然而，在所有朊病毒疾病的病例中，只有一小部分在家族中发生。大多数朊病毒疾病是散发的，这意味着它们发生在没有任何已知危险因素或基因突变的人身上。在极少数情况下，朊病毒疾病也可通过接触受朊病毒污染的组织或从朊病毒病患者身上获得的其他生物材料而传播。

       PRNP基因提供了制造朊病毒蛋白(PrP)的指令。在正常情况下，这种蛋白质可能参与将铜离子运输到细胞内。它也可能参与保护脑细胞和帮助它们交流。该基因的点突变导致细胞产生一种异常形式的朊病毒蛋白，称为PrPsc。这种异常的蛋白质在大脑中积聚并破坏神经细胞，导致朊病毒疾病的症状和体征。

       家族型朊病毒病是一种常染色体显性遗传模式，这意味着每个细胞中一个变异基因的拷贝就足以引起疾病。在大多数情况下，一个受影响的人从一个受影响的父母那里继承了改变的基因。

       在一些人中，家族性朊病毒疾病是由PRNP基因的新突变引起的。虽然这样的人很可能没有受影响的父母，但他们可以将基因变化传递给他们的孩子。

朊病毒

       朊病毒(PrP)是一种错误折叠形式的宿主编码蛋白，称为朊病毒蛋白或朊粒。它由朊病毒蛋白基因(PRNP)编码。 这两种形式的朊病毒被指定为PrPc，它是一种正常折叠的蛋白质，以及PrPsc，一种导致疾病的错误折叠形式。这两种形式的氨基酸序列没有区别；然而，致病性PrPsc亚型与正常PrPc形式的二级和三级结构不同。PrPsc异构体更富含β折叠，而正常的PrPc 形式富含α螺旋。 构象的差异使PrPsc能够聚集，并且对酶或其他化学和物理方式的蛋白质降解具有极强的抵抗力。另一方面，正常形式容易发生完全蛋白水解并溶于非变性洗涤剂。 

       有人提出，预先存在或获得的PrPsc可以促进PrPc转化为PrPsc，进而转化其他PrPc。这引发了连锁反应，使其快速传播，导致朊病毒疾病的发病机制。

诊断

       朊病毒疾病的诊断仍然是一个非常实际的问题，包括疯牛病和CJD。它们有几个月到几十年的潜伏期，在此期间没有任何症状，即使将正常的大脑PrP蛋白转化为有毒的、与疾病相关的PrPsc形式的途径已经开始。目前，除了在死后使用神经病理学和免疫组织化学方法检查大脑外，几乎没有可靠的方法检测PrPsc。PrP蛋白异常折叠的PrPsc堆积是该病的一个特征，但在血液或尿液等容易获取的体液中，PrPsc的含量非常低。研究人员试图开发测量PrPsc的方法，但仍然没有完全被接受的方法用于诸如血液等材料。

        2010年，来自纽约的一个小组描述了PrPsc的检测，即使最初只在脑组织中出现1000亿分之一。该方法将扩增与一种称为环绕光纤免疫分析法(SOFIA)的新技术和一些针对PrPsc的特异性抗体相结合。在扩增并浓缩任何PrPsc后，样本用特异性抗体荧光染料标记，最后装入微毛细管中。这个管被放置在一个特殊构造的设备中，这样它就完全被光纤包围，从而捕捉染料被激光激发后发出的所有光。该技术允许在比其他技术更少的转换周期后检测PrPsc，大大降低了人工合成的可能性，并加快了检测速度。研究人员还测试了他们的方法，从表面上健康的绵羊的血液样本，这些绵羊后来发展为痒病。一旦出现任何明显的症状，就对这些动物的大脑进行分析。因此，研究人员可以将动物出现疾病症状时采集的脑组织和血液的结果，与动物早期采集的血液以及未感染的动物采集的血液进行比较。结果清楚地表明，PrPSc可在症状出现很久以前就在动物血液中检测到。

传染病学

        传染性海绵状脑病(TSE)非常罕见，但可以达到流行病的程度。由于很难识别这种朊病毒的单个毒株，所以很难绘制这种疾病的传播图谱。这意味着，如果一个农场的动物在附近农场爆发疫情后开始表现出这种疾病，就很难确定是同一种毒株影响了两个群体——这意味着传播——还是第二次疫情来自完全不同的来源。

       经典的克雅氏病(CJD)于1920年被发现。它在世界各地零星发生，但非常罕见。它每年影响大约每百万人之一。通常，这些病例的原因是未知的。 在某些情况下，它被发现是通过遗传方式传播的。250名患者通过医源性传播(使用受污染的手术设备)感染了这种疾病。这是在1976年需要对设备进行消毒之前，此后没有其他医源性病例。 为了防止感染传播，世界卫生组织制定了一份指南，告诉医护人员在出现CJD时该怎么做以及如何处置受污染的设备。 疾病控制和预防中心(CDC)一直在监测CJD病例，特别是通过查看死亡证明信息。

        慢性消耗性疾病(CWD)是一种在北美鹿和麋鹿中发现的朊病毒疾病。第一个病例在20世纪60年代被确定为致命的消瘦综合征。1978年，它被认为是一种可传播的海绵状脑病。监测研究表明，CWD在自由放养的鹿和麋鹿中流行，在科罗拉多州东北部、怀俄明州东南部和内布拉斯加州西部蔓延。还发现，慢性疾病可能已经存在于比例的自由放养动物几十年前的初步认识。在美国，慢性疾病的发现引起了人们对这种朊病毒疾病传播给人类的关注。许多明显的CJD病例被怀疑是CWD的传播，然而证据缺乏且不令人信服。

      在20世纪80年代和90年代，牛海绵状脑病(BSE或“疯牛病”)以流行病的速度在牛中传播。在1980年至1996年期间，估计感染牛的总数约为75万头。这是因为这些牛被喂食其他牛的加工过的遗骸。然后，人类食用这些受感染的牛引起了人类型克雅氏病的爆发。当喂食禁令实施后，疯牛病的发病率急剧下降。2003年5月20日，北美出现了第一例疯牛病。来源尚不清楚，但研究人员怀疑它来自感染了疯牛病的进口牛肉。在美国，美国农业部建立了保障措施，以最大限度地降低人类感染疯牛病的风险。

        变异型克雅氏病(vCJD)于1996年在英国被发现。有强有力的证据表明vCJD是由与牛海绵状脑病相同的朊病毒引起的vCJD自首次发现以来，共报告了231例。这些病例发现共有12个国家：178个在英国，27个在法国，五在西班牙，爱尔兰四个，四个在美国，三个在荷兰，在意大利三个，两个在葡萄牙，两个在加拿大，东洋、沙特阿拉伯和夷洲各一个。

历史

       在公元前5世纪，希波克拉底描述了一种牛羊身上发生的类似TSE的疾病，他认为这种疾病也发生在人类身上。Publius Flavius Vegetius Renatus记录了公元4世纪和5世纪一种具有类似特征的疾病1755年，英国下议院讨论了痒病的爆发，在此之前，痒病可能已经在英国出现了一段时间虽然在1759年有未经证实的说法称这种疾病具有传染性，但一般认为它是由近亲繁殖引起的，而且应对措施似乎很成功。20世纪初的实验未能证明痒病在动物之间的传播，直到采取了一些特别的措施，如眼内注射感染的神经组织。当时或此后未发现痒病与人类疾病之间有直接联系。1921年，Alfons Maria Jakob首次在人类身上描述了TSE。Daniel Carleton Gajdusek发现库鲁病是通过同类相食传播的，同时在库鲁病受害者的大脑中发现了痒病样病变，这强烈暗示了TSE的传染基础当该结果被验证为朊病毒蛋白如何传播海绵状脑病时，需要向非核酸感染实体的范式转变直到1988年，牛海绵状脑病的神经病理学才得到正确的描述疯牛病在英国牛群中令人震惊的扩大加剧了对传染给人类的恐惧，并加强了对TSE传染性本质的信念。这一发现得到了证实，在接触过BSE的人身上发现了一种类似库鲁病的疾病，称为新变异型克雅氏病尽管TSE的传染病模型受到质疑，而倾向于朊病毒移植模型来解释为什么同类相食会导致传播，一些实验室仍在继续寻找病毒因子。