【小分子新药研发与原料药CMC】其一 药物研发的历史与其现代科学基础

1.     历史上的药物研发

人类文明自诞生以来就时刻伴随着疾病与瘟疫的困扰。因此，在世界各地的族群无论在多么久远的年代，都有相应的医师职业与相关的医术。在医疗理论与药物理论得到科学的系统性加持之前，医疗实践与药物发生效用的过程很多时候超越了人力认知范围。因此，在很多文明体系中，医术与巫术（如“巫医乐师百工之人”[1]）、神力（如古希腊神话中的医疗之神阿斯克勒庇俄斯[2]）、乃至于炼金术有很多关联。

人类医术发展的历史，就是一部摆脱臆想、尊重试验验证与逻辑推理的历史。西方的希波克拉底在医疗实践中尝试将哲学与巫术分离[3]、中国的神农尝百草、李时珍“考古证今、穷究物理”的实验态度，无不彰显着人们通过科学的态度精进医术、对药物去伪存真。至今日，与科学不相关的医疗元素，很多时候只作为文化印迹存在于人们的医疗实践中：最著名的当属阿斯克勒庇俄斯的蛇杖（⚕），它作为象征医疗的标志存在在很多医疗机构与医疗社会组织的标志上。

对于药物而言，因为在人类社会经历现代化之前几乎没有化学合成能力，绝大多数药物是从自然界获得的：在其中，很多含有重金属的入药矿物质（如有消炎作用的铅），因为被证明对人体的长期毒性而被弃用；而很多天然有机化合物，因为被证实有足够的安全性、有效性，至今仍作为重要的药品活跃在医疗实践中（如水杨酸[4]与由其合成的阿司匹林、奎宁[5]、青蒿素[6]等）。

在过去的一两百年间，我国的中医事业由于国力的衰弱，相对于西医而言，受到科学的加持相对更少；因此在这段时间内，中医为人类发展做出的贡献相对于西医也较少。但是随着时代的变迁，东西方力量的对比已经悄然发生变化，中医药现代化进程必然会随着中国综合国力的提升而加速进行。毛主席曾说过：“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高。”[7]中医理论体系在哲学层面上相对于西医理论体系，对于事物矛盾体系的把握更为全面完善：若假以时日与耐心细致的科研投入，中医一定能为人类带来革命性的新药品与新疗法。[8]

在人类历史上，一些重要的药物或疗法战胜了严重影响人类寿命的疾病、提高了人类生活的质量。下面举出一些例子。

天花疫苗。[9]天花是伴随着人类社会发展的一种病毒性传染病，早在公元前就有该疾病流行的记载。1796年，英国医生爱德华·詹纳发现人体感染相对温和的牛痘病毒后，可对致命的天花病毒产生免疫力。20世纪，人类将天花疫苗进行现代化生物工程条件下的生产。1958至1977年，世界卫生组织执行了一次全球接种活动来根除天花，使得天花成为目前人类唯一被根除的疾病。

阿司匹林。[10]阿司匹林的化学名称叫做乙酰水杨酸。这种药物的原料水杨酸存在于柳树皮中，在2400年前，古希腊医师希波克拉底就用它来治头痛。1763年，在牛津大学的沃德姆学院，爱德华·斯通首次从柳树皮中发现了阿司匹林的有效成分水杨酸。1897年，德国拜耳开始研究乙酰水杨酸的医疗用途，以代替高刺激性的水杨酸类药物；随后，拜耳以阿司匹林（Aspirin）为商标，将本品销售至全球。此后五十年，阿司匹林跃升成为使用最广泛的药物之一；人们后来发现，阿司匹林也有预防心脏病、中风、癌症的效用。直至今日，阿司匹林与扑热息痛、布洛芬共同构成了人们日常使用的解热镇痛药物，阿司匹林每年在全球的消费量约为4万吨。

青霉素。[11]青霉素（盘尼西林）是人类最早发现的抗生素，拥有良好的广谱抗菌作用。1928年，英国伦敦大学圣玛莉医学院（现属伦敦帝国学院）细菌学教授弗莱明在实验室中发现青霉菌具有杀菌作用；1938年，牛津大学的钱恩、弗洛里、希特利领导的团队提炼出来了青霉素。青霉素的发现与使用，使全球范围内亿万生命免受细菌感染的困扰：弗莱明因此与钱恩、弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

青蒿素。[12]青蒿素（也称黄花蒿素）及其衍生物是现今所有药物中起效最快的抗恶性疟原虫疟疾药。使用包含青蒿素衍生物在内的青蒿素联合疗法是现今全球范围内治疗恶性疟原虫疟疾的标准方法。1969至1972年间，中国科学家屠呦呦参与的523课题组发现并从黄花蒿中提取了青蒿素。青蒿素的使用拯救了中国乃至世界范围内数以千万计疟疾患者的生命：屠呦呦也因此获得了2011年拉斯克临床医学奖和2015年诺贝尔生理学或医学奖。

索非布韦。[13] 2020年，三位科学家因为在20世纪70年代发现丙型肝炎的研究工作获得了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。2007年，美国的一家生物科技公司Pharmasset的一位化学家Michael J. Sofia发现：索非布韦可以通过抑制丙型肝炎病毒NS5B蛋白质的功能，有效抑制病毒在宿主细胞内的复制，达到治疗丙型肝炎的目的。2011年，生物科技公司Pharmasset被国际制药巨头吉利德以110亿美元收购；索非布韦在2013年获得美国药监局批准上市，用于治疗丙型肝炎。索非布韦因为针对丙型肝炎拥有接近治愈的疗效，被列于《世界卫生组织基本药物标准清单》中；Michael J. Sofia也因为发现索非布韦获得了2016年拉斯克临床医学奖。

伊马替尼。[14]伊马替尼是人类历史上第一个成功研制的小分子靶向药物。人们发现，90%的慢性骨髓性白血病与人体内的“Bcr-Abl酪氨酸激酶”这种蛋白质的行为异常有关。人们设计化合物分子伊马替尼，抑制目标蛋白质的活性，从而抑制不正常的白血球增生：伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50%增加到了现在的90%左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活。伊马替尼由国际制药巨头诺华研制，2001年获得美国药监局批准，以“格列卫”商品名上市。在其专利保护期内，因为高额的治疗费用让很多家庭背负沉重负担：《我不是药神》这部电影，牵涉到的药品原型即为伊马替尼。

2.     药物研发的现代科学基础

在上述的几个药物案例中，天花疫苗、青霉素、青蒿素、索非布韦帮助人们抵御外部微生物向人体发起的进攻；而阿司匹林和伊马替尼则通过与组成人体的蛋白质相互作用，修复人体在千百万年进化过程中仍存在着的一些缺陷，达到治疗疾病的目的。而随着时间的推移，对于很多之前产生效用、但不清楚为什么产生效用的药物，人们对它们的理解也越来越深刻。

雾里看花水中望月 你能分辨这变幻莫测的世界

涛走云飞花开花谢 你能把握这摇曳多姿的季节[15]

人类在悠久的发展历史进程中，从未停息过对于自己身体与其他生命体运行规律的探索，以应对疾病与瘟疫带来的时刻挑战。生命体是一类十分复杂的系统，人们在应对尚未解决的疾病的时候，都有一种雾里看花的感觉：自己的身体是否处于正常运行状态；如果不正常，该如何应对。而对于人体与自然界生物的认知每加深一个层次，人们能够从容应对的疾病就越多。

人体解剖是人类对于自身认知的第一次飞跃。通过人体解剖，人们知道了自身是由器官组成的；同时，人体解剖也为外科手术提供了很多的知识积淀。欧洲历史上第一所大学是位于意大利的博洛尼亚大学，在那里有一个著名的景点：建于17世纪的世界上第一个人体解剖实验室，如图1所示。人们认为这个景点代表着人体解剖奠定了现代医学的基础。

牛津大学是英国很著名的景点之一，人们从伦敦乘大巴到了牛津城之后，往往会从图2铭牌所在的站点下车开始游玩。图2所示的纪念铭牌上写的内容为：“在这座建筑物的一个房间内，于1665至1668年居住过：罗伯特·玻义耳，通过其助手设计的空气泵执行实验发现了玻义耳定律；罗伯特·胡克，发明型科学家、建筑师，通过显微镜第一次发现了活体细胞。”对于细胞以及组成细胞的细胞器的认知，是人类对于自身认知的第二次飞跃：人们通过普通光学显微镜，可以观察细胞与细菌的运行规律，这为使用药物、进行免疫接种、传染病预防控制措施等工作提供了很多知识基础。

在英国，人们的空闲娱乐生活大部分在小酒馆里度过，科学家们也不例外。图3是剑桥大学的一个著名的游客打卡地，卡文迪许实验室附近的“鹰”酒馆：DNA双螺旋结构的发现者沃森与克里克，经常光顾这间小酒馆。1953年，他们向世界展示了人类遗传物质的分子结构的形态，并因此获得1962年诺贝尔生理学或医学奖。从分子水平上对于生命体的认知，是人类对于自身认知的第三次飞跃。基于此，组成生命体的各种蛋白质分子与核糖核酸分子得以被鉴定；时至今日，组成生命体的各种分子的运行规律，正是现阶段药物研发与新型医疗手段探索的科学基础，也是近年来诺贝尔生理学或医学奖、诺贝尔化学奖的热点主题。

进入到21世纪，人们对于生命体运行规律的理解已经完全深化到分子级别的尺度上，以分子级别的尺度解释生命体运行规律的学科包括但不限于：生物化学、分子生物学、结构生物学、合成生物学、系统生物学、免疫学、细胞生物学、化学生物学等。这些学科通常从一个特定专业角度考察生命体的运行规律，并配合药学、医学、化学、工程学、计算机科学、数学等学科，共同构筑起了现代新药物、新疗法研发的科学基础。

因此，随着对于微观世界的认知的一步步深入，人们针对于之前无法解决的疾病开始找到诸多解决方案。人体器官外型的异常，通常可以被外科手术治疗；感染和流行性瘟疫，通常可以被抗生素和核酸检测、免疫接种控制；人体内部的营养物与激素的不足或过剩，通常可以被发现和针对性调节。而在生命科学和医学界，人们目前为止面临的最大挑战，是人体自身因为基因缺陷导致的慢性病、自身免疫性疾病、癌症，以及快速变异的微生物环境带来的全球性疫情。

[1] 唐·韩愈《师说》

[2] 古希腊神话中，阿斯克勒庇俄斯（Asclepius）的女儿叫做希吉亚（Hygieia），也是古希腊神话中的健康女神。“Hygieia”一词也称为“Hygiene”（保持卫生）一词的词源。

[3] 西方医师在执业之前所立的“希波克拉底誓词”，即源于这位医师。

[4] Philos. Trans. R. Soc. 1763, 53, 195-200

[5] Henry M. Staines, Sanjeev Krishna, “Treatment and Prevention of Malaria: Antimalarial Drug Chemistry, Action and Use”

[6] 屠呦呦，“Artemisinin - A Gift from Traditional Chinese Medicine to the World”，2015年诺贝尔生理学或医学奖学术报告

[7] 毛泽东给杨尚昆的信，一九五八年十月十一日

[8] https://www.bilibili.com/read/cv16008489

[9] 维基百科：天花疫苗

[10] 维基百科：乙酰水杨酸

[11] 维基百科：青霉素

[12] 维基百科：青蒿素

[13] 维基百科：Sofosbuvir、NS5B (Hepacivirus)、Michael J. Sofia

[14] 维基百科：伊马替尼、Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor

[15] 1995年那英《雾里看花》，闫肃 词，孙川 曲