CAR-T细胞疗法进展（16）

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随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

让CAR-T细胞进入冷肿瘤

为了解决CAR-T细胞进入冷肿瘤的难题，研究人员利用肿瘤特异性受体信号进行协助。

研究人员使用肿瘤特异性synNotch受体来驱动细胞因子白介素2的产生。白介素2是一种重要的免疫刺激因子，可以增强CAR-T细胞的功能。通过局部诱导白介素2的产生，CAR-T细胞可以在肿瘤内部扩增和杀伤肿瘤细胞，从而启动抗肿瘤反应。

研究结果显示，这种信号回路可以有效地增强CAR-T细胞对免疫排斥型肿瘤的治疗效果，并且没有全身毒性。白介素2的诱导回路可以绕过肿瘤微环境对CAR-T细胞的抑制作用，通过自分泌方式或与T细胞受体独立的方式发挥作用。

此外，研究人员还设计了一种新型的AND门，要求CAR-T细胞在杀灭肿瘤细胞之前同时识别两个抗原。他们利用合成的信号转导途径，使CAR-T细胞既可以识别并结合目标肿瘤细胞上的特定抗原，又可以识别并结合其他与免疫治疗相关的信号分子或抗原。这样双管齐下，CAR-T细胞能够实现对两个不同抗原的双重攻击，从而增强杀伤效果，有效缩小实体瘤的体积。

神经母细胞瘤治疗新突破

最近，《新英格兰医学杂志》上发表的研究文章，介绍了名为GD2-CART01的CAR-T细胞疗法取得的令人瞩目的结果。

神经母细胞瘤是一种常见且侵袭性极强的儿童癌症，其治疗一直都非常具有挑战性，预后较差。传统的治疗方案通常包括多种药物化疗、手术切除以及其它的巩固治疗措施，如高剂量化疗、造血干细胞移植和放疗。然而，即使经过这些治疗手段，复发率仍然很高，而且一旦发生复发，治疗的难度就更加复杂。

在大量研究的基础上，研究人员确定了GD2作为CAR-T细胞的理想靶标。GD2是一种神经节苷脂家族的蛋白质，在健康组织中表达较低，而在多种肿瘤中，尤其是神经母细胞瘤中表达较高。基于这一发现，研究团队成功开发出了GD2-CART01这种针对GD2蛋白的CAR-T细胞疗法，并公布了初步的研究数据。

在这项研究中，共有27名复发或难治性高风险神经母细胞瘤患者参与了不同剂量的GD2-CART01细胞疗法的临床试验。结果显示，总体客观缓解率高达63%，其中17名儿童的肿瘤缩小了超过30%。更为令人振奋的是，有9名儿童的肿瘤完全消失，达到了完全缓解的状态。对于接受推荐剂量的患者，3年总生存率为60%，无事件生存率为36%。

这项研究的成功为CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的应用开辟了新的途径，也为其它类型的实体瘤寻找更多的特异性靶点提供了启示。

PBL治疗病例

浆母细胞淋巴瘤（PBL）是一种罕见但侵袭性较强的大B细胞淋巴瘤亚型，预后较差。

PBL细胞表达的抗原与多发性骨髓瘤（MM）相似，都带有B细胞成熟抗原（BCMA）。针对BCMA的CAR-T细胞疗法已经在临床试验中显示出对经过多次治疗但效果不佳的MM患者具有一定疗效，并且不太容易引发严重的副作用，如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。然而，目前对于使用BCMA CAR-T治疗PBL的数据还不足。

Sharmila等人最近发表的文章介绍了一个多次治疗无效的、复杂的难治性PBL病例。该患者一开始患有B细胞急性淋巴细胞性白血病，并接受了异基因造血干细胞移植，但治疗效果不佳。尽管停用免疫抑制剂、使用化疗药物等进行治疗，但患者的病情迅速恶化。因此，医生决定应急使用BCMA CAR-T细胞疗法。

在接受BCMA CAR-T治疗后，患者实现了完全缓解（CR），并且没有出现细胞因子释放综合征等严重副作用。在治疗过程中，BCMA CAR-T细胞在体内扩增，并在治疗后的第15天达到峰值。

至今，患者已经超过一年的时间保持完全缓解状态，这表明将免疫疗法用于难治性PBL的治疗可能是一个值得考虑的选择。

CAR-T治疗中的细菌感染

一些患者在接受CAR-T细胞治疗后会出现晚期中性粒细胞减少症，它会导致免疫系统中的白血球数量降低，增加感染的风险。

研究人员进行了一项回顾性研究，纳入了280名患有非霍奇金淋巴瘤后接受了CD19 CAR-T细胞治疗的成年患者。研究人员观察了细胞输注后三个时间段内发生晚期中性粒细胞减少症的情况：从第30天到第100天，第100天到第365天，以及365天后。同时，他们还记录了患者是否发生感染，并对感染的严重程度进行了评估。

结果显示，在接受CAR-T细胞治疗的280名患者中，约41%出现了晚期中性粒细胞减少症。晚期中性粒细胞减少症的患者中，约9%出现了细菌感染，3%出现了难辨梭菌感染。最常见的感染部位是血液，其次是尿道。大多数感染的严重程度为中度，但也有几例严重感染。从CAR-T治疗开始到发生细菌感染的中位时间为70天，而大部分严重感染都发生在治疗开始后的前100天。研究还详细列出了每个感染的特征和时间。

这项研究表明，在未使用抗菌预防的情况下，晚期中性粒细胞减少症患者在接受CD19 CAR-T疗法治疗非霍奇金淋巴瘤时，细菌感染相对较少。

参考文献：

1、Allen G M, Frankel N W, Reddy N R, et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors[J]. Science, 2022, 378(6625): eaba1624.

2、Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.

3、Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.

4、Little J S, Hammond S P, Jacobson C, et al. 2097. Bacterial Infections in the Setting of Late Neutropenia Following CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy for Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)[C]//Open Forum Infectious Diseases. US: Oxford University Press, 2022, 9(Supplement_2): ofac492. 1719.