抗癌药物为什么能抗衰老？专访首批“抗衰老药物”奠基人
编者按
本文编译自Modern Healthspan对明尼苏达大学衰老和新陈代谢生物学研究所副所长Paul Robbins教授的采访。
Paul Robbins是衰老细胞清除药物（Senolytics）的奠基人，于2015发现了“Senolytic黄金搭档”达沙替尼+槲皮素联用能清除衰老细胞、延长小鼠寿命；而后又陆续挖掘出非瑟酮等多种具有临床潜力的Senolytics。
访谈中，Robbins教授剖析了Senolytics的作用原理和临床进展，揭示了为什么癌症药物也能抗衰老，还透露出自己本人就在以20mg/天的剂量服用非瑟酮，整体健康状况（尤其是膝盖的骨关节炎）得到明显改善。
视频链接：
https://www.youtube.com/watch?v=UOp0QvuZ304&list=PLkfzM7KJv6vZTyY3ScKCu2Y6F9qZI3lhP
Q
我们为什么会衰老？它是一种可治愈的疾病吗？
A
导致衰老的因素有很多，比如线粒体功能障碍、干细胞功能丧失、DNA损伤、蛋白质稳态丧失等等。但这些因素，或者我们所说的衰老九大标识之间不是割裂的，而是相辅相成的。
比如你治疗体内的慢性炎症，它很可能会改善干细胞功能；如果你改善了干细胞功能，它也会有益于减少炎症、改善线粒体和蛋白质合成。
我认为，衰老本身应该以治疗为目标，但你不必同时针对“九大标识”来干预，搞定其中一个自然会对其他几个产生有益影响。
Q
那您选择了哪个标识作为主要研究方向？
A
细胞衰老。它是衡量衰老最基本、最简单的标志，与其他影响衰老进程的因素关系也最为密切。研究细胞衰老最大的优势在于，我们能够开发出靶向衰老细胞并将其“歼灭”的药物Senolytics。
当然我也承认，只靠清除衰老细胞无法使我们永远年轻，但至少能在一定程度上提升健康寿命和实际寿命。
Q
我们如何清除衰老细胞？
A
现阶段，常见的衰老细胞清除方法有两种。
第一种方法，用细胞毒性药物（比如化疗药物达沙替尼）杀死体内的衰老细胞。但难点在于，衰老细胞上没有什么特征能让它100%区别于正常细胞，所以可能会造成“误伤”。
此外，癌症药物只能随机杀死衰老细胞，如何“精准靶向”是我们未来的研究重点，但目前我们至少可以减少体内的衰老细胞数量。
另一种方法叫CAR-T疗法，原本是用来治疗癌症的，但我们可以用同样的技术，通过激发免疫系统功能来对抗衰老。
*编者注：T细胞在免疫系统中负责识别和消灭异常细胞（如癌细胞），但癌细胞总会想方设法躲避T细胞的追踪。CAR-T疗法指对患者的T细胞进行改造，使其表面产生“嵌合抗原受体（CAR）”，这种受体能大大提升T细胞识别并攻击癌细胞的能力。将CAR-T细胞输送回患者体内，T细胞就能更精准高效地工作。
所以我们也可以找到一个能识别并对抗衰老细胞的受体，并将其嵌合到T细胞上，让免疫系统消灭衰老细胞。
Q
Senolytics是如何筛选的？
A
这是个好问题。很多药物都会杀死细胞，但我们要寻找的是，哪些能专门对衰老细胞进行靶向清除。所以我们会测试每种药物对衰老细胞和非衰老细胞的作用。如果测试结果显示，一种药物能杀灭衰老细胞，又不会危及非衰老细胞，那它就值得我们进一步研究。
目前我的实验室主要做的是，为不同类型的衰老细胞“精准匹配”不同的药物。例如，阿尔兹海默症或帕金森症患者的大脑衰老细胞、免疫细胞、血管成纤维细胞等等。
Q
Senolytics药物发现方面已经取得了哪些成果？哪些方面需要继续努力？
A
我们发现，衰老细胞会释放炎症因子信号，通过诱发免疫反应，让免疫系统将受损细胞清除。但随着年龄增长，免疫系统功能下降，生物体内的衰老细胞不能被有效清除，就会引起低水平的炎症，并释放组织降解酶。
2015年，我和梅奥诊所的James Kirkland合作发现了首批Senolytics达沙替尼、槲皮素；2018年又发现，非瑟酮也可以降低小鼠体内受损细胞水平，并成功改善老年小鼠的健康、延长其寿命。
非瑟酮是一种黄酮类化合物，广泛存在于草莓、苹果和其他水果中，你在网上也能买到。
Q
针对非瑟酮的研究是否已进入临床阶段？
A
是的，但目前尚无结论。比如，Nature上曾发表的一篇论文表明，随年龄增长而增加的衰老细胞负担，会造成非特异性炎症，所以老年人在新冠疫情中死亡或患重症的风险更高。
于是在2020年，我与James Kirkland教授共同主持了一项临床研究，验证在新冠老年患者中使用非瑟酮，是否能降低死亡率。研究尚未完全结束，但距离出结果已经不远了。
Q
你本人会服用非瑟酮吗？有什么抗衰老药物值得推荐？
A
会。我本人服用的剂量与临床研究中类似（20mg/kg/天）。不排除有安慰剂效应，但我的确感觉好多了，尤其是膝盖的骨关节炎有明显好转，所以我还在继续服用。
我也会服用二甲双胍，当然也有很多其他人吃白藜芦醇、NAD+前体等等。我个人认为非瑟酮的效果比白藜芦醇好。但这些物质是否对每个人都有效，仍在研究中。
目前我不会鼓吹人们服用任何药物，因为还不能完全确定哪种剂量和给药方案是最安全有效的。
Q
在不服用药物的前提下，我们如何控制细胞衰老？
A
靠健康的生活方式。虽然是老生常谈，但确实有效。营养均衡、适量摄入脂肪的饮食会控制细胞衰老速度；锻炼也会减少衰老细胞负担。
Q
我关注到您还在研究细胞外囊泡。它是什么？有哪些值得研究的点?
A
细胞外囊泡中含有DNA、蛋白质、RNA和脂质代谢物。人们从前认为细胞排出它是一种清除垃圾的方式，所以也称细胞外囊泡为垃圾桶。
但事实并非如此——这实际上是细胞交流的方式。细胞释放出的这些携带信号分子的囊泡，能被周围的细胞吸收。所以它对调节免疫反应、调节新陈代谢等都有影响。
我们发现，年轻且功能完整的成体干细胞会释放囊泡来抑制衰老——把年轻的功能干细胞或者它分泌的囊泡注入老年小鼠体内，可以延长其健康寿命。其奥秘在于，一些小的RNA具有调节衰老和抑制炎症的效果，这些RNA可以由干细胞囊泡携带到周围其他细胞中，帮助抑制炎症和细胞衰老。
Q
你如何看待抗衰领域的前景？最有希望的研究方向是什么？
A
我们已经在延长“健康寿命”方面取得了许多成果，不管是通过senolytics、靶向线粒体抑或靶向表观基因组的药物和手段。下一步就是，我们希望能让机体重焕新生，或者“逆转”衰老。
我其实不想使用“逆转”这个词，我一直觉得，技术再怎么发展，80岁的人也不可能重新变回40岁（笑）。但有小鼠实验表明，通过瞬时重编程激活山中因子，能把一个正常细胞变回它较年轻时的状态，重置衰老时钟。
如果这一技术能在人体中应用，我们有望修复不同组织中发生的损伤。但目前，安全有效地做到这一点并不容易——如果“用力过猛”，可能直接让体细胞回到干细胞状态。
此外，我们无法重编程体内所有的细胞和组织，所以注定永远会有一些细胞无法像其他细胞一样年轻。但实际上，想要延长寿命，我们也不需要周身细胞都同样年轻。
就像把年轻小鼠的免疫系统放进年老小鼠体内，虽然无法使年老小鼠的其他组织器官（如大脑、心脏等）恢复年轻态，但足以在一定程度上延长它的寿命。
Q
但是被重编程的只是表观遗传，并不是基因组本身，DNA是否还会受到同等程度的损伤？
A
我认为不会，因为许多损伤是可以在不改变DNA序列本身（或者说不对基因组进行突变），单靠调控基因的表达方式来进行修复的。
在表观遗传中，基因的DNA序列就不会改变，但它仍能通过DNA甲基化、组蛋白修饰等手段，来调控基因在细胞分化和个体发育过程中的表达，从而修复DNA损伤。
所以哪怕被重编程的只是表观遗传，并不是基因组本身，部分DNA损伤也是可以得到修复的。所以，我非常看好这项技术的前景。
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