1区6.7分铜死亡，同样的研究对象如何玩出新花样，肿瘤微环境+抗癌药物敏感性+肿瘤分类

嘿！是你还在苦苦寻找上车生信的绝佳方向吗？

还在为毕业和升职称的文章要求而发愁吗？

不要再为这些琐事发愁了，以免白了少年头~~~~

这篇文章的研究思路是这样的：首先分析铜死亡相关基因的变异情况以说明其不是正常状态，另外基于铜死亡相关基因对肺腺癌进行分类，并研究亚类与肿瘤微环境的相关性，最后构建预后风险模型预测患者的临床结果和药物敏感性。这个思路又将铜死亡玩出了新高度。

接下来就一起学习一下吧！！

l 题目：铜死亡相关基因在肺腺癌免疫浸润和预后中的综合分析

l 杂志：Comput Biol Med.

l 影响因子：IF=6.6978

l 发表时间：2023年4月

研究背景

肺癌严重威胁着全人类的生命健康，肺腺癌（LUAD）约占所有肺癌的50%。尽管肺腺癌治疗的显著增强大大提高了患者的生存率，但长期预后仍然不足。铜死亡是铜依赖性的细胞死亡方式，与肿瘤的发展、预后和免疫反应有关。然而，铜死亡相关基因（CRGs）在肺腺癌（LUAD）肿瘤微环境（TME）中的功能仍然未知。

数据来源

LIAS, DLAT, PDHA1, CDKN2A, GSCH, NFE2L2, NLRP3, ATP7B, ATP7A, SLC31A1, FDX1, MTF1, DBT, LIPT1, LIPT2, DLD, PDHB, MTF1, GLS, DLST

研究思路

作者通过使用来自TCGA和GEO数据库研究铜死亡相关基因（CRGs）对LUAD患者的进展、TME、免疫治疗反应和预后的影响。此外，将LUAD患者分为不同的铜死亡亚组，以探讨预后意义、分子特征、抗肿瘤药物敏感性和浸润免疫细胞强度的差异。最后，开发一个基于CRGs评分的风险模型，预测LUAD患者的临床结果和总生存期（OS）。

主要结果

1. 肺腺癌中CRGs的基因变异景观

首先利用TCGA-LUAD数据分析19个CRGs的表达水平。发现19个CRGs的表达不尽相同（图1A）。接着分析LUAD中拷贝数变异（CNV）和CRGs体细胞突变的发生情况。发现在616个样本中，只有171个样本（占27.76%）显示出遗传多样性（图1B），19个CRGs的CNV普遍发生变化（图1C）。此外对CNV突变频率进一步研究，发现NLRP3和LIPT2表现出更频繁的CNV扩增。而CNV缺失在CDKN2A、DBT和FDX1基因中更常见（图1E）。 

2. 富集预后相关CRGs

首先研究患者预后与CRGs表达水平的关系。发现13个CRGs与患者预后相关。将这13个CRGs与前面差异表达的CRGs取交集，并进行富集分析。GO富集主要富集到体液免疫反应、细菌防御、免疫反应调节、细胞识别和B细胞激活等（图2A），KEGG和疾病富集表明CRGs与胆固醇代谢、PPAR信号通路和糖基磷脂酰肌醇−配体生物合成等疾病之间存在关联（图2B）。

3. 基于CRGs的肿瘤分类和相关免疫浸润

根据19个CRGs的表达水平，采用一致聚类法将TCGA-LUAD队列分为两个CRG组。接着对两组进行TME免疫浸润分析，发现CRG-B组显示出更高的先天免疫细胞浸润（图3E）。接着对两组进行生存分析，发现与CRG-A组相比，CRG-B组的OS更长（图3D）。 

4. CRGs评分相关风险模型的构建和验证

接着采用LASSO方法构建回归模型并对每个LUAD患者进行风险评分。接下来分析CRGs评分与CRGs聚类的关联性。发现CRG-B组的评分高于CRG-A组（图4B）。此外，根据中位风险评分将LUAD患者分为高风险组和低风险组并进行生存分析，发现与低风险组相比，高风险组的OS更低（图4D）。最后分析19个CRGs在两组之间的表达情况，发现11个CRGs在两组之间的表达存在差异（图4F）。 

5. 风险模型在测试集和总体数据集中的预测价值

在测试集和总体数据集（合并TCGA和GEO）中根据中位评分将患者分为高、低风险组进行预后分析。发现在两个数据集中高风险组的预后均较差（图5A，B）。

6. 亚组间免疫活性和对各种抗癌药物反应的比较

利用ESTIMATE算法分析两组LUAD患者的免疫、基质和估计评分差异。发现高风险组拥有更高的基质评分、免疫评分和ESTIMATE评分（图6B）。

随后，评估高风险和低风险组对抗癌药物的易感性。结果显示CRGs评分高的患者在贝沙罗汀、阿糖胞苷和达沙替尼方面的IC50值较小。同时，CRGs评分低的患者在AZD6482、来那度胺和甲氨蝶呤化疗药物方面表现出较低的IC50值（图7A-F）。

 文章小结

这篇文章研究对象比较新颖，而且研究火热；研究思路具有一定的创新性，首先分析铜死亡相关基因的变异情况，另外基于铜死亡相关基因对肺腺癌进行分类，并研究亚类与肿瘤微环境的相关性，最后构建预后风险模型预测患者的临床结果和药物敏感性；另外对预后风险模型验证充分（测试集和总体集合）。对这个研究思路感兴趣的朋友，抓住机会行动起来吧！