循环肿瘤细胞（CTCs）可能是最致命的癌细胞类型，并且可能是转移级联反应的关键组成部分。

好处：CTC的临床效用

循环肿瘤细胞（CTCs）是从原发肿瘤脱落或迁移到循环的癌细胞，是转移级联反应的关键组成部分，转移级联反应是90%癌症相关死亡的原因。这些迁移细胞脱离原发肿瘤并渗入血流后，经历EMT，并与循环内的其他细胞类型相互作用，最终粘附在内皮膜上并外渗到远处器官，形成继发性肿瘤。

然而，CTCs的内在价值在于它们作为非侵入性生物标志物的潜在临床效用，用于评估不同阶段的患者疾病。不仅可以作为诊断标志物，而且可以作为评估患者预后的标志物，评估和监测治疗反应，以及识别可能具有治疗的手段等。CTC可在多种癌症类型中检测到，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，肝癌，胰腺癌，结直肠癌，胃癌和黑色素瘤。这些生物标志物可能具有相当的癌症特异性，但它们在早期检测中的应用仍存在争议。它们的相对稀缺性、脆弱性和分离困难也阻碍了CTC作为常规诊断的临床转化。然而，CTCs的可靠检测和表征对于实体瘤患者的治疗至关重要，尤其是乳腺癌，这些肿瘤已被证明具有显著的预后价值。CTC甚至被纳入第8版乳腺癌AJCC TNM分期系统。有多种分离CTC的技术利用表面标志物表达或利用CTC的物理性质差异将其与其他血液成分分离。CTC通常表达上皮标志物，如EpCAM，缺乏正常血白细胞特异性标志物，如CD45。

CTC代表异质细胞群，其表型可能在分子上与原发性肿瘤不同，作为继发性转移和相关死亡的主要来源，其清除至关重要，并且在整个治疗过程中的持续存在已被证明是乳腺癌、肺癌和潜在其他癌症复发和治疗失败的主要来源。然而，它们可能含有原发性肿瘤中未检测到的突变或表面标志物，这些突变或表面标志物可能具有治疗作用。例如，HER2经常在乳腺癌患者分离的CTC上表达，其存在和频率与不良的临床结局和抗HER2治疗的应答情况有关。CTCs也可以作为评估治疗耐药性的工具，并确定新的耐药机制和生物标志物，以帮助治疗个性化和克服治疗耐药性的临床选择。CTCs也被证明可以上调各种免疫检查点分子，包括B7-H3、PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA-4，这可能使其对检查点抑制剂治疗敏感。特别是PDL1经常被发现在各种实体肿瘤的CTC上表达，包括乳腺癌，前列腺癌，肝细胞癌，尿路上皮癌，头颈部癌，黑色素瘤，胃癌和结直肠癌。在接受EMT或与血小板相互作用的CTC中，PDL1可能上调，并被用作免疫逃逸的手段。CTC 上的 PDL1 表达已被证明与生存率差和对治疗的抵抗力相关。然而，CTC上的PDL1状态似乎可以预测对免疫检查点疗法的应答，例如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。

坏处：液体活检异质性

CTC的检测和计数是一种临床上有用的非侵入性诊断生物标志物，可以帮助患者的临床管理和决策。然而，CTC的“坏”之处在于，由于CTC代表更多样化的细胞群，因此仅评估EpCAM和CD45可能会限制其检测。这种表型多样性为临床医生和研究人员对这些重要癌细胞的潜在生物学的计数、表征和基本理解提出了重大挑战。传统的基于表面标记物的检测系统，如FDA批准的CellSearch®设备，已经显示出作为诊断/预后测试的临床实用性。然而，这种分离方法存在固有的局限性，例如已经描述了双EpCAM和CD45阳性和EpCAM阴性CTC以及其他非典型循环细胞的群体。关于为什么检测到这些异常实体，有各种假设和解释。

CTC缺乏上皮标志物表面表达的最常见解释是它们能够进行EMT。这些细胞无法被CellSearch®等系统检测到，可能存在于多达35%的转移性乳腺癌患者和超过60%的脑转移患者中。这些CTC通常表现出增强的转移播种能力，对化疗的耐药性更强，干性标志物似乎特别富集，并且可以在循环中长时间保持休眠状态。CTC是否具有切换到间充质表型的固有能力，或者肿瘤微环境是否充当具有这种能力的细胞选择系统是CTC生物学中的一个重要问题。CTC对CD45的表达也可能与EMT有关，也可能是由于肿瘤细胞在进入体循环前的原发性肿瘤微环境中或在进入体循环过程中与免疫细胞和血小板相互作用。据报道，在肿瘤细胞上也检测到其他免疫相关的表面标志物，包括PD1，FOXP3，CD68和CD163。然而，目前对CTC如何获得CD45+表型的实际物理机制知之甚少。相反，这些EPCAM+ CD45 +细胞实际上可能是免疫细胞或其他以某种方式发展出肿瘤细胞表型的细胞类型。这可能是由于先前与肿瘤细胞的相互作用，并且可能是肿瘤细胞试图将免疫细胞的表型改变为更保留肿瘤的表型。肿瘤细胞获得免疫细胞性状的另一种解释（反之亦然）是由于细胞融合或两种细胞类型的真正合并。事实上，细胞融合事件并不是一个独特的现象，在整个生物学中被广泛观察到。

白细胞-肿瘤细胞融合理论的支持者认为，白细胞基因的遗传将为肿瘤细胞提供许多我们通常与CTC和转移相关的细胞特征，例如增强运动性、血管生成、器官嗜性、免疫信号传导、基质降解和重塑蛋白的表达、缺氧信号甚至多药耐药。

丑陋：CTC数量上的担忧

然而，CTC的真正丑陋在于它们能够与其他CTC形成单克隆或多克隆同型簇或与血小板和免疫细胞形成异型簇。这些大的CTC簇也称为微栓子，被认为被困在原发肿瘤下游的血管内，不像单个CTC可以继续在外周循环中迁移。Aceto及其同事发现异种移植小鼠模型中的CTC簇能够以单体的三倍速率从血液中外渗。虽然仅代表CTC事件的一小部分（2-5%），但它们对发生转移性病变的效力高出20-50倍。因此，它们是转移级联反应中特别致命的组成部分，在多种癌症类型中可检测到它们的存在与生存率降低、对治疗的反应和不良的临床结局有关。CTC细胞簇也可能引发静脉血栓栓塞，这是癌症相关死亡的主要原因。

细胞簇的形成似乎通过增强CTC增殖能力、失巢凋亡和循环剪切力的损伤来促进CTC侵袭性。CTC簇显示出EMT/干性标志物的增强表达，包括CD44，OCT4，SOX2，Nanog和SIM3A，并显示细胞连接蛋白（如plakoglobin和E-钙粘蛋白）的增强表达。其他标志物如KRT14、PAK2和MUC1也有助于CTC聚集。缺氧也可能进一步促进CTC簇的侵袭性，缺氧已被证明可以增强细胞增殖并促进细胞簇中的线粒体自噬，从而限制受损线粒体在脱离后积聚在细胞中的ROS产生。此外，缺氧似乎也会促进Warburg代谢，并依赖糖酵解产生ATP，而不是氧化磷酸化。

CTC与血小板和其他免疫细胞的相互作用被认为有助于CTC免疫逃避和传播。CTC也经常在与中性粒细胞相关的循环中观察到，由于中性粒细胞固有的外渗能力，这种相互作用可能促进肿瘤免疫逃避并增强向远端部位的运输。中性粒细胞也可与血小板直接相互作用，两种细胞类型可能协同作用，促进血栓形成和CTC相关致死。

新疗法的出现

随着CTC评估越来越多地整合到临床工作流程中，例如分期和治疗以及进展监测，研究人员和临床医生必须意识到当前分析CTC的困难。对这种多样化的细胞群的分析有许多潜在的挑战和陷阱。随着我们对CTC及其多样性的理解的提高，它可能会导致诊断准确性的提高和新疗法的出现，这些疗法可以消除CTC生物学的丑陋，从而提高患者的生存率。

参考文献：

Bates M, Mohamed BM, Ward MP, Kelly TE, O'Connor R, Malone V, Brooks R, Brooks D, Selemidis S, Martin C, O'Toole S, O'Leary JJ. Circulating tumour cells: The Good, the Bad and the Ugly. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023 Feb 15;1878(2):188863. doi: 10.1016/j.bbcan.2023.188863. Epub ahead of print. PMID: 36796527.

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