《Nature》：改良版干细胞破解神经元存活难题，干细胞疗法或带来帕金森治疗新变革

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（AD），影响着约1%-2%的65岁及以上老人。随着全球人口老龄化，帕金森病患病率还将大幅增加。

目前，全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。患者大脑中产生多巴胺的神经元丧失，影响运动和认知，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。

为了彻底拯救患者，全球的研究者们一直在积极开发全新疗法。近日哈佛医学院的研究人员在Nature期刊发表了题为：Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson’s disease 的研究论文，研究者们在干细胞疗法的基础上进行改良，将一种称为调节性T细胞（Treg）的免疫细胞与iPSC所衍生的中脑多巴胺神经元（mDANs）共同移植给帕金森小鼠，结果显示mDANs存活率显著提高，且动物行为恢复更快，更强健，让用干细胞疗法治疗帕金森的愿景离现实又近了一步。

△自体Treg细胞联合细胞移植治疗帕金森病

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改良版细胞疗法帕金森治疗新希望

细胞疗法有望治疗帕金森病，但之前的研究显示，移植到大脑的多巴胺神经元通常无法存活。这背后的原因究竟是什么？

哈佛医学院研究确定了移植后神经元大量死亡的一个潜在原因——针刺创伤（needle trauma） ，移植手术过程本身带来的穿透性创伤，会诱发宿主炎症反应，包括强大的先天免疫反应，导致大多数移植的神经元死亡。

该研究进一步发现，使用调节性T细胞（Treg细胞） 与人诱导多能干细胞 （iPSC） 来源的中脑多巴胺能神经元（mDAN） 共移植，能够减少移植手术过程的不良反应，改善了帕金森病动物模型的治疗结果、移植后神经元存活率和移植后恢复。这些发现为在现实中使用细胞疗法治疗神经退行性疾病指明了道路。

△针刺损伤性神经炎症对移植神经元的影响

顺着这个思路，研究者认为体内负责维持免疫平衡、抑制炎症并防止免疫排斥的T细胞亚群-调节性T细胞（Treg）可能会是解决之道。

研究小组先是向动物模型单独注射帕金森病患者来源的中脑多巴胺祖细胞（mDAP），不出所料，他们观察到穿透性创伤会带来脑组织的急性炎症和不良免疫反应，最终竟只有不到1%的mDAP存活（相当于不到10%的mDAN）。

随后，研究组将大鼠自身的调节性T细胞与iPSC衍生的mDAP一同移植给帕金森大鼠，两周后，这群自体调节性T细胞发挥了保护作用。不但能抑制急性神经炎症和免疫细胞浸润，让mDAP的存活数显著提高。还显著抑制宿主大脑中非多巴胺能细胞，包括炎症反应性细胞（参与炎症应答的细胞）的生长。

△炎症性细胞浸润减少，神经元大量存活

这项发现同样重要，“因为有害细胞的生长通常被认为是细胞移植的潜在危险。”研究人员表示：“毕竟，衡量细胞疗法是否能推广的最重要标准就是安全性。”

就临床效果而言，五个月后，哈佛医学院也给出了“小鼠和大鼠的行为恢复更快、更稳健”的积极结果。

这项突破的意义还不止此，论文合著者、哈佛医学院麻省总医院神经外科主任论文Bob Carter博士表示：“不止是多巴胺能神经元或帕金森病，‘针刺创伤’是神经系统细胞疗法中的普遍问题。我们的原理可以广泛应用于其他神经退行性疾病的细胞疗法，如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症或亨廷顿舞蹈症。”

接下来， 研究团队将详细了解调节性T细胞提高神经元存活率的缘由，并进一步优化它们的功能，以期早日将这种技术用于临床，推动帕金森疾病的治疗。

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攻克帕金森细胞疗法被寄予厚望

科学家尝试用干细胞治疗帕金森由来已久，上个世纪80年代开始，就有研究者陆续展开研究，同样是Kwang-Soo Kim团队，他们其实在2020年完成了全球第一例自体iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞改善帕金森的论文

△Kwang-Soo Kim教授

在研究中，一位帕金森病史长达10年，已经出现耐药性的患者接受了2次细胞移植手术，时间间隔为6个月，这些衍生出来的多巴胺能神经前体分别被植入了患者左半球和右半球壳核中，每次移植剂量为400万个细胞，由于取自自体，也并未发生免疫排斥反应，在移植2年后，这位患者的运动评估和生活质量都得到了很大改善。

△显示了指示的时间点在基底神经节水平的轴向氟18-L-二羟基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正电子发射断层扫描图像

2023年，韩国CHA大学本当医学中心(CBMC)神经外科教授Kim Joo-pyung领导的研究小组进行了一项细胞替代疗法，他们从胎儿中脑衍生的干细胞中制造多巴胺神经前体细胞，然后给15名70岁以下的患者注射三种不同剂量的细胞。

到12个月时，低剂量组的运动能力恢复效果为11.6%，中剂量组为26%，高剂量组为40%。此外，没有如出血、免疫排斥、炎症和肿瘤形成等副作用的发生。

△胎儿中脑前体细胞治疗帕金森病的首份临床报告

回望国内，我国科学家也取得了不错的成就，2018年，首都医科大学宣武医院通过血液细胞重编程获得人源诱导神经干细胞（iNSC），并通过小鼠模型验证了这一干细胞分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性，为帕金森病患者的自体细胞治疗提供了临床前基础。

而在今年8月，宣武医院完成了首例使用iNSC-DAP（诱导神经干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞）进行自体细胞移植治疗帕金森病的神经外科手术。接受iNSC-DAP自体细胞手术移植的患者罹患帕金森病8年，开期尚能活动，关期几乎不能自理，且有明显的运动并发症。

在接受细胞移植后，患者在术后关期症状有短暂改善，稳定的长期疗效预计在细胞植入后6个月左右可观测。

总的来说，尽管面临着各类挑战，干细胞疗法仍是帕金森疾病治疗研究的重要方向之一。随着全球各地的科学家研究深入，我们也期待最终的结果能将为广大帕金森患者带来福音，为无数患者点亮晦暗的前路。