【星耀小课堂】VLP疫苗篇| HPV九价疫苗Gardasil 9(佳达修9)的发展历程

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。

文章导读

说起默沙东HPV九价疫苗，大家的第一反应是什么呢？是广大群众的“一针难求、赴港接种”，还是制药行业内津津乐道的“8日获批CDE绿色通道”？以上信息无疑体现了这款HPV疫苗的市场应用之紧迫。

佳达修9（Gardasil 9），由酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）分别表达重组HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型主要衣壳蛋白L1，自组装形成VLP，疫苗佐剂为铝剂。佳达修9通过肌肉注射，用于预防宫颈、外阴、阴道、肛门、口咽、其他头颈癌症等，不同国家和地区获批人群与接种程序有所不同。

为传递基于微生物平台的HPV九价疫苗佳达修9相关产品信息，菌菌汇总了佳达修9的研发背景和上市进程，涵盖佳达修9多个年龄段、性别、多癌种预防在美国FDA、欧盟EMA与中国NMPA的获批进程与关键临床证据。

一 HPV九价疫苗佳达修9的开发背景

1.1 HPV简介

人乳头瘤病毒（HPV）是一种DNA病毒，无包膜。E区基因编码病毒复制所必需的E1-E7蛋白，参与病毒的致病性；L区基因编码病毒颗粒组装所需的主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，其中L1衣壳蛋白是病毒外壳的主要成分，能够诱导针对HPV感染的免疫反应。HPV包括多种亚型（HPV疫苗价数代表了疫苗针对的亚型数量），其中最常见且高危的是16型和18型，因此已上市或在研的疫苗大多涵盖HPV16和HPV18。

当前已获批上市及在研阶段的HPV疫苗，多数是基于L1衣壳蛋白的VLP疫苗，包括默沙东HPV四价疫苗佳达修（全球首款HPV疫苗）、默沙东HPV九价疫苗佳达修9、GSK二价疫苗希瑞适（Cervarix）、万泰生物二价疫苗馨可宁（Cecolin）、泽润/沃森生物二价疫苗沃泽惠。

1.2 HPV九价疫苗佳达修9的设计思路

佳达修9的设计基于默沙东开发的HPV四价疫苗佳达修（Gardasil），佳达修是第一款获批的人乳头瘤病毒（HPV）预防性疫苗，于2006年获美国FDA批准上市。Gardasil是一种包括HPV 6型、11型、16型和18型的四价VLP疫苗，将编码主要衣壳蛋白L1的重组DNA转入酵母中，表达得到的重组蛋白L1自组装成VLP。

佳达修9在佳达修的基础上，新增了五种HPV亚型：31、33、45、52和58型。不同HPV亚型来源的L1蛋白由重组酿酒酵母单独发酵，并自组装成VLPs，经过纯化后的VLPs吸附至含铝佐剂AAHS（无定型羟基磷酸硫酸铝）。不同亚型来源的L1蛋白经特定比例混合，并添加氯化钠、组氨酸、聚山梨酯80（吐温80）、硼酸钠和酵母蛋白作为辅料。

耀海生物已成功交付多个VLP疫苗工艺开发和GMP生产项目，涵盖大肠杆菌和酵母表达体系，制备的VLP原液纯度可达95%以上，工艺相关残留达标，高质量满足临床申报需求。

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二 佳达修9的关键临床研究与获批历程

2.1 佳达修9在FDA的获批历程

2014年12月，佳达修9（Gardasil 9）首次在美国获批上市，最初获批人群仅限于9-26岁女性和9-15岁男性；截至目前（2023年3月），获批人群已扩大至9-45岁女性和9-45岁男性，预防的肿瘤类型也有所补充，Gardasil 9获批历程及关键临床证据汇总如下：

2014年12月，Gardasil 9首次获FDA批准上市，商品名Gardasil 9，适用人群包括9-26岁女性和9-15岁男性，用法和用量为：0, 2和 6个月时接种，共3剂，每剂0.5 mL。Gardasil 9具体适应症为① 9-26岁女性，用于预防由HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52和58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，预防由HPV 6或11型引起的生殖器疣，预防由以上9种亚型引发的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌癌前病变或增生性病变。相比四价疫苗Gardasil（也称Gardasil 4），Gardasil 9增加了针对31, 33, 45, 52和58五种HPV亚型的保护，导致大约20%的宫颈癌，并且未被先前FDA批准的HPV疫苗覆盖。② 9-15岁男性，用于预防由HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52和58型引起的肛门癌，预防由HPV 6或11型引起的生殖器疣，预防由以上9种亚型引发的肛门上皮内瘤变癌前病变或增生性病变。以上获批基于6项临床试验：V503-001、V503-002、V503-009、V503-005、V503-006和V503-007。

2015年12月，FDA批准了Gardasil 9的扩大适应症申请，在原有适应症（9-15岁男性）基础上，允许Gardasil 9用于16-26岁男性，具体预防症状与上述一致。以上获批基于V503-003临床研究。

2016年10月，FDA批准新增一种Gardasil 9的用法用量，9-14岁年龄段的人群可选择2剂疫苗接种程序，仅需在第一针接种后的6-12个月接种第二针，主要基于V503-010临床证据。3针接种程序仍保留，可用于9-26岁年龄段的人群。

2018年10月，FDA扩大了Gardasil 9的适用人群：批准其用于27-45岁的男性与女性。以上人群的获批基于3项临床研究：V501-019、V501-020和MAM研究。至此，Gardasil 9可用于9-45岁男性和女性，以预防多种癌症或生殖器疣。

2020年6月，FDA批准了Gardasil 9新的肿瘤预防疗效：可预防口咽癌等头颈部肿瘤，人群包括9-45岁的男性和女性，主要基于V501-005、V501-007、V501-013、V501-015、V501-019、V501-020等多项临床试验。

2.2 佳达修9在欧盟EMA的获批历程

继2014年12月FDA首次批准后，欧盟于2015年6月份批准了Gardasil 9的上市申请，适用于9岁以上人群的主动免疫，以预防由对应9种HPV亚型引起的宫颈、外阴、阴道和肛门癌前病变和癌症、以及由特定HPV亚型引起的生殖器疣（尖锐湿疣）。EMA推荐的接种程序与FDA一致，即9-14岁年龄段可以选择2剂或3剂接种程序，15岁以上推荐3剂接种程序。Gardasil 9在EMA的获批主要基于P001、P002、P003、P005、P006、P007和P009/GDS01C研究。

欧盟药监局EMA最初批准Gardasil 9的适用年龄段为9岁以上，与目前的适应症人群无变动，但其临床证据进行了更新。2015年最初提交的临床数据包括9-26岁女性和9-26岁男性，目前最新临床证据已扩大至9-45岁女性和9-26岁男性。

2.3 佳达修9在中国NMPA的获批历程

2018年4月20日，CDE受理了默沙东提交的九价HPV疫苗（酿酒酵母）进口生物制品上市申请，8天后（2018年4月28日）获CDE上市批准，商品名为佳达修9。佳达修9在NMPA的适应症获批、适应症扩大过程如下：

2018年4月28日，NMPA批准佳达修9用于16-26岁女性的预防性接种，用于预防HPV16、18、31、33、45、 52、58型引起的宫颈癌，预防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 型引起的宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3）以及宫颈原位腺癌（AIS），预防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 型引起的感染。用法方面，NMPA推荐3剂接种程序。

2022年8月30日，NMPA批准佳达修9的新适应症，适用人群扩大至9-45岁女性。

NMPA对佳达修9的获批主要是基于境内外临床研究，其中境内研究包括2项III期研究V501-041和V503-024，其中V501-041研究药物为四价HPV疫苗，以代表佳达修9针对HPV 6、11、16和18型的保护效力；V503-024研究在1,990名9-45岁女性受试者中评估了佳达修9的保护效力。境外研究包括V503-001、V503-002、V503-003、V503-005、V503-006、V503-007和V503-009，对其中的东亚人群数据进行了汇总分析。

此外，默沙东九价HPV疫苗在中国正在开展多项III期临床研究，包括新增2剂接种程序、新增不同年龄段的男性人群。

星耀小TIP:佳达修9从CDE受理到获批，仅耗时8天，为此菌菌特意查询了官方文件，了解了当时的药审政策。相关政策大致如下：为让群众早用上境外上市新药，从4月12日至今，国家药监局针对国内临床需求，科学简化审批流程，加快临床急需的境外上市新药审评审批工作，共批准7个防治严重危及生命疾病的境外新药上市，包括了预防宫颈癌的九价HPV疫苗。

此外，为推进境外新药上市进程，自2018年11月1日起，NMPA共发布了3批《临床急需境外新药名单》，建立专门通道加快审评。名单中药品共计70+品种，目前在国内获批品种达40+，尚有药物未提交上市申请。小伙伴们如对药品名单感兴趣，可联系菌菌获取哦。

三 结语

目前已上市的九价HPV疫苗仍只有佳达修9（Gardasil 9）这一款，但随着各国卫生教育部门对相关知识的普及，HPV疫苗的市场空间很大，九价疫苗也备受重视。

据公开信息显示，多家药企已布局了HPV九价疫苗的开发管线，其中万泰生物（大肠杆菌平台）、北京康乐卫士（大肠杆菌平台）、上海泽润/云南沃森（毕赤酵母平台）、江苏瑞科（汉逊酵母平台）和上海博唯（汉逊酵母平台）进展较快，已进入临床III期，有望称为首批国产替代。也有企业布局了更高效价的HPV疫苗，如国药中生旗下北京生物/成都生物开发的11价HPV疫苗（汉逊酵母）、北京神州细胞的14价HPV疫苗（细胞平台）、康乐卫士/成大生物的15价HPV疫苗（大肠杆菌）。

耀海生物基于多年的微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务经验，具备GMP级别重组蛋白疫苗的工艺开发及生产服务能力，已交付多个VLP预防性和治疗性疫苗开发和生产项目。耀海生物CDMO服务经验丰富、交付周期短、产品质量达标，可以满足产品注册申报的需求，以期推动广大客户VLP疫苗管线的上市进程！

参考文献

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[3] Siddiqui MA, Perry CM. Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine (Gardasil). Drugs. 2006;66(9):1263-71; discussion 1272-3. doi: 10.2165/00003495-200666090-00008IF: 11.5 Q1 .

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[5] EMA. human papillomavirus 9-valent vaccine, Recombinant, adsorbed (Gardasil 9). 2015-2023.

[6] CDE. 九价重组人乳头瘤病毒疫苗.

耀海生物服务覆盖 “重组蛋白/疫苗，质粒/mRNA、纳米抗体”等领域pre-IND至临床Ⅲ期样品制备及商业化生产服务，致力于打造CRO/CDMO/MAH全方位，定制化一站式服务平台。拥有20000平符合GMP要求车间，3000平研发中心，针对客户需求提供50L-2000L定制化服务。相关资讯请联系官方客服耀菌君联系：13380332910（微信同号）