今天介绍的病毒是人类嗜T淋巴细胞病毒(Human T-Lymphotropic Virus)，它的重要意义就是，它是第一个人类逆转录病毒。

简介

       人类嗜T淋巴细胞病毒1型或人类嗜T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-I），是丁型逆转录病毒（Deltaretrovirus）家族的一种逆转录病毒，与多种疾病有关，包括非常侵袭性成人T淋巴细胞淋巴瘤（ATL）、HTLV-I相关脊髓病、葡萄膜炎、粪类圆线虫过度感染等疾病。据认为，大约1-5%的感染者在其一生中因感染HTLV-I而患上癌症。

        成人T细胞淋巴瘤（ATL）于1977年在日本发现。ATL的症状与当时已知的其他淋巴瘤不同。有人认为ATL是由一种名为ATLV的逆转录病毒感染引起的。引人注目的是，ATLV在体外具有转化活性。这些研究证实了逆转录病毒感染是ATL的原因。这种逆转录病毒现在通常被称为HTLV-I，因为后来的研究证明ATLV与Bernard Poiesz和Francis Ruscetti及其同事在国家癌症研究所Robert C.Gallo实验室发现的第一种人类逆转录病毒HTLV相同。感染HTLV-I，像感染其他逆转录病毒一样，可能终生存在。当在血清中检测到抗HTLV-1的抗体时，就可以诊断出感染HTLV的病人。

病毒学

        HTLV-1是逆转录病毒家族的丁型逆转录病毒（Deltaretrovirus）。它具有正义RNA基因组，RNA基因组被逆转录成DNA，然后整合到细胞DNA中。一旦整合，HTLV-1继续作为一种前病毒存在，它可以通过病毒突触在细胞间传播。很少，如果有的话，产生游离病毒粒子，而且血浆中通常没有可检测到的病毒，尽管病毒存在于生殖器分泌物中。与HIV一样，HTLV-1主要感染CD4+T细胞。

         现在，我们以HTLV-1为例，分析它的基因组，从正义RNA的5'开始，到3'结束吧。

        正义RNA前625个碱基具有包装序列的作用，即只有带有包装序列的正义RNA才能被包装到病毒内。

       GAG是病毒结构蛋白中最多的，经病毒蛋白酶加工后，形成MA(基质)、CA(大衣壳)、NC(小衣壳)与小尾巴。小尾巴的作用是加速病毒出芽。

        PRO是病毒蛋白酶，通过GAG与PRO之间的-1移码阅读，产生GAG-PRO复合蛋白。

         POL是病毒逆转录酶，通过PRO与POL之间的-1移码阅读，产生GAG-PRO-POL复合蛋白。POL经病毒蛋白酶加工后，产生RT(逆转录酶)、IN(整合酶)

        ENV是病毒棘突蛋白，经Furin加工后形成SU与TM。

        TAX是病毒转录增强蛋白，作用于病毒LTR，增强转录，与癌变有关。

         REX是病毒正义RNA转运蛋白，与正义RNA上的RXRE结合，与病毒的组装有关。

        反向转录产物HBZ与癌变的嫌疑最大。

        CD4+调节T细胞也表达CD25，CD25作为HTLV-1的受体发挥作用。因此，调节T细胞……呃……唉——！我已无Fa♂可说。

        病毒RNA被包装到二十面体衣壳中，衣壳被包含在蛋白质的内膜内。脂质外膜来源于宿主细胞，但含有病毒跨膜和表面蛋白。病毒粒子呈球形，直径约为100nm。

        7种HTLV-1基因型被确认为A、B、C、D、E、F、G。据估计，全球有1000万到2000万人受到感染；其中300万到800万人在非洲。最广泛的基因型是A型。B型、D型、E型、F型和G型仅从中非分离出来。C型只存在于亚洲。猿猴HTLV-1基因型散布在人类基因型之间，表明动物-人和人-动物之间的传播频繁。唯一没有猿猴亲属的人类基因型是A。据认为，基因型B、D、E、F和G起源于约30000年前的非洲，而亚洲基因型C被认为是独立地起源于印度尼西亚的猿猴。在日本发现了两种亚型：横贯大陆亚型和日本亚型。

传染病学

       关于HTLV-1流行病学的知识是有限的。所以，

       在日本（尤其是西南部）发现了所有国家中发病率最高的国家；2007年，日本约有1%的人口受到感染。1988年和2006-07年的两项血样研究表明，1927年至1937年出生的人（1945年为8岁至18岁的人）中发现的携带者人数最多。目前尚不清楚这种极高流行率的原因。

       在TW、伊朗和福建，患病率为0.1-1%。巴布亚新几内亚、所罗门群岛和瓦努阿图的感染率约为1%，其中C基因型占优势。在欧洲HTLV-1仍然不常见，尽管它存在于一些高危人群中，包括移民和静脉注射毒品使用者。在美洲，这种病毒存在于土著居民和非洲后裔中，他们的祖先被认为是病毒的起源地。一般患病率为0.1%至1%。在非洲，流行率并不为人所知，但在一些国家大约为1%

       在美国，HTLV-I感染在静脉吸毒者中的流行率约为HIV感染的一半，在普通人群中的流行率约为HIV感染的十分之一。尽管鲜有血清学数据，但感染率被认为是生活在东南部的静脉注射吸毒者的患病率为30%，新奥尔良的类似人群的患病率为49%

       在澳大利亚中部和北部的土著居民中，HTLV-I感染率非常高，患病率为10–45%。据信，HTLV-1在澳大利亚已有9000年历史，来自印尼的移民。在澳大利亚中部的爱丽丝泉附近，估计有5000人受到感染

       在加拿大北部的因纽特人、日本、伊朗东北部、秘鲁、哥伦比亚和厄瓜多尔的太平洋沿岸以及加勒比海地区，这一比例也很高。

传播途径

        HTLV-1有三条主要的传播途径。垂直传播是最常见的，受感染的母亲通过这种方式将病毒传染给她的孩子。有趣的是，考虑到人类血浆中几乎没有病毒颗粒，胎儿在子宫内的风险很小。大多数垂直感染是通过母乳喂养发生的。受感染母亲母乳喂养的婴儿中，约有25%受到感染，而受感染母亲所生但未经母乳喂养的儿童中，受感染的不到5%。*传播是第二常见的，即一个人通过体液交换感染另一个人。一些证据表明，男性对女性的传播比女性对男性的传播更有效。例如，日本的一项研究发现，男性对女性的传播率为61%，而女性对男性的传播率不到1%。最不常见的是通过输血进行的肠外传播，一项研究估计感染率为44-63%，静脉吸*者共用针头。通过适当的预防措施（如为母亲提供母乳喂养咨询、使用**套和捐献者血液筛查），可以有效地降低传播率。据信，各种传播途径的重要性因地理位置而异。对不和谐夫妇的研究表明，X传播的概率约为0.9/100人-年

        在日本，感染的地理聚集表明病毒更依赖于母婴传播

        在加勒比海地区，病毒的地理分布更为均匀，在有许多性伴侣的人群中更为常见，表明性传播更为常见。

细胞嗜性

        尽管HTLV-1主要存在于CD4+T细胞中，但在感染者的外周血中，其他类型的细胞也被发现含有HTLV-1，包括CD8+T细胞、树突状细胞和B细胞。HTLV-I的进入是通过病毒粒子包膜糖蛋白（SU）的表面单元与其细胞受体GLUT1（葡萄糖转运蛋白）的相互作用介导的。

病毒相关疾病

恶性肿瘤

成人T细胞白血病/淋巴瘤

       HTLV-1也与成人T细胞白血病/淋巴瘤有关，在日本已经得到了很好的研究。感染和癌症发病之间的时间也因地理位置而异。据信在日本大约60年，在加勒比海不到40年。这种癌症被认为是由于病毒RNA并入宿主淋巴细胞DNA的促癌作用。细胞因子水平的淋巴细胞慢性刺激可能在恶性肿瘤的发生发展中起一定作用。淋巴瘤的范围从一个非常懒惰和缓慢进行型到一个非常侵略性和几乎一致致命的增殖型

皮肤T细胞淋巴瘤

         有证据表明HTLV-1是皮肤T细胞淋巴瘤的病原体

炎症性疾病

HTLV脊髓病/热带痉挛性截瘫

         HTLV-1还与一种进行性脱髓鞘上运动神经元疾病相关，称为HTLV-1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP），其特征是感觉和运动缺陷，尤其是*失禁和**。只有0.3%到4%的感染者出现HAM/TSP，但这将因地理位置不同而不同。

        HTLV脊髓病的体征和症状包括：1.四肢的运动和感觉变化2.痉挛步态伴下肢无力3.阵挛4.旁光功能障碍与旁光癌

        HTLV中可能发现的其他神经学发现包括：1.轻度认知障碍2.**功能障碍

关节病

        HTLV-1与类风湿性关节病相关，尽管证据相互矛盾。在这些病例中，患者的类风湿因子呈阴性

葡萄膜炎

        来自日本的研究表明HTLV-1感染可能与中度葡萄膜炎有关。起病时患者出现视力模糊和漂浮物。预后良好，通常在数周内痊愈

机会感染

        感染HTLV-1的个体有机会感染疾病的风险，这些疾病不是由病毒本身引起的，而是由宿主免疫功能的改变引起的

        HTLV-1与HIV不同，它具有免疫刺激作用，但是这种作用实际上变成了免疫抑制！这种病毒激活了一种称为Th1细胞的辅助性T细胞亚群。其结果是Th1细胞的增殖和Th1相关细胞因子（主要是IFN-γ和TNF-α）的过量产生。这些细胞因子的反馈机制导致Th2淋巴细胞的抑制和Th2细胞因子（主要是IL-4、IL-5、IL-10和IL-13）的减少。最终结果是，受感染宿主对需要Th2依赖性应答（包括寄生虫感染和产生粘膜抗体和体液抗体）的入侵生物体产生充分免疫应答的能力降低

        在澳大利亚中部土著居民中，HTLV-1被认为与他们极高的败血症死亡率有关。它还特别与支气管扩张有关，支气管扩张是一种易复发性肺炎的慢性肺部疾病。它还与慢性感染性皮炎有关，常与金黄色葡萄球菌和一种称为过度感染的严重粪类圆线虫感染重叠，这种感染可导致多菌败血症死亡。HTLV-1感染也与肺结核有关。

治疗

        机会性感染的治疗因疾病类型而异，范围从仔细观察到积极的化疗和抗逆转录病毒药物。成人T细胞淋巴瘤是HTLV感染的常见并发症，需要积极的化疗，通常是R-CHOP。其他治疗HTLV感染患者ATL的方法包括α干扰素、齐多夫定联合α干扰素和CHOP联合三价砷化合物。HTLV脊髓病的治疗更为有限，主要集中在对症治疗。研究的治疗方法包括皮质类固醇、血浆置换、环磷酰胺和干扰素，这些药物可能会暂时改善脊髓病的症状

         丙戊酸钠已经被研究，以确定它是否可以通过降低病毒载量来减缓HTLV疾病的进展。虽然在一项人体研究中，它在降低病毒载量方面是有效的，但似乎没有临床益处。然而，最近一项丙戊酸钠联合齐多夫定的研究显示，感染HTLV-1的狒狒病毒载量显著降低。监测HTLV患者的机会性感染，如巨细胞病毒、组织胞浆菌病、疥疮、肺孢子虫肺炎和葡萄球菌感染是很重要的。还应进行HIV检测，因为有些患者可能同时感染了这两种病毒

        异基因骨髓移植治疗HTLV-1病的研究结果不一。一个病例报告描述了HTLV-1感染妇女谁开发慢性难治性湿疹，角膜损伤和成人T细胞白血病。她随后接受了异基因干细胞移植治疗，症状完全消失。移植后一年，她没有任何症状复发，而且她的前病毒载量减少。

LTR的反向转录

        HTLV的LTR元件除了普通逆转录病毒的正向转录活性外，还拥有反向转录活性。通过对上图的估算，HTLV的LTR元件正向转录活性是1.6x10^5，反向转录活性是5x10^4。

        虽然HIV的LTR元件既拥有普通逆转录病毒的正向转录活性外，又拥有反向转录活性。但是与HTLV不同，仅仅是对HIV-LTR元件的简单编辑，就可以让其反向转录活性失活。

RXRE元件

       HTLV的RXRE元件是HTLV正义RNA高效率出核的关键。与梅森辉瑞猴病毒(Mason-Pfizer Monker Virus/MPMV)的CTE、鼠白血病病毒(MLC/MuLV)的PTE不同，HTLV的RXRE高度依赖REX蛋白，就像HIV的RRE高度依赖REV一样。