新加坡抗衰国师带你了解热门抗衰物质AKG背后的秘密

编者按

随着我们年龄的增长，一些关键代谢物的水平会出现下降，例如在能量代谢中必不可少的物质NAD+和AKG，它们水平的下降会严重影响我们正常的生理活动，促使身体走向衰老。别看AKG起步晚，比不上NAD+，但它一点都不差，它可是长寿蛋白发现者、曾担任巴克衰老研究所CEO、辛克莱的师兄、新加坡抗衰国师Brian Kennedy教授的“宠儿”。

近日，Brian Kennedy教授在代谢与内分泌领域顶级期刊《Trends in Endocrinology & Metabolism》上发表了一篇文章，详细地讲述了AKG在衰老中的调节作用以及治疗衰老相关疾病中的作用。

原文链接：

https://sciencedirect.53yu.com/science/article/abs/pii/S1043276021002666

AKG的生化作用

AKG，全称是α-酮戊二酸，在能量代谢和氨基酸合成中发挥重要作用。在能量代谢方面，AKG不仅参与了脂肪酸、氨基酸和葡萄糖的氧化，还是呼吸作用中柠檬酸循环的关键中间体[1]。 此外，它还是胃肠道细胞ATP的重要来源。在氨基酸合成方面，AKG是谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸的前体物质，可以直接或间接地合成氨基酸[2]。

图注：AKG参与的重要生理活动示意图

除了能量代谢和氨基酸合成，AKG还参与了氮的转运，控制细胞内的碳和氮的平衡。此外，AKG还可作为抗氧化剂，在广泛的氧化反应中发挥重要作用[3,4]。在上个世纪80年代和90年代，科学家已经发现AKG在肌肉生长、伤口愈合等方面有潜在的好处，但并没有发现其巨大的抗衰潜力。

AKG可能存在的抗衰机制

随着年龄的增长，小肠吸收AKG的能力逐渐下降，能量代谢中产生的AKG也减少，血清中AKG的水平逐渐下降，进而影响正常细胞的生理活动[5]，使得细胞走向衰老。补充AKG可以有效地对抗衰老，其发挥抗衰效果很可能是通过以下几点来实现的。

No.1

调节mTOR

2014年，《Nature》首次报道了AKG可以延长线虫的寿命，最多可延寿近50%，延寿机制可能与下调mTOR活性有关[6]，这引起了科学家们对AKG抗衰作用的关注。

随后进行的大部分研究都发现AKG可以抑制mTOR的活性来延缓衰老，但也有不少研究得出相反的结论，他们发现猪的细胞中AKG反而会激活mTOR[7]。但无论怎样，AKG调节mTOR很可能是潜在的抗衰机制之一。

No.2

促进自噬

有项研究显示热量限制后的酵母和线虫中AKG水平会上升，说明AKG与热量限制有一定的联系[6,8]，而热量限制会促进自噬，那么AKG能否促进自噬呢？答案是肯定的，在人骨肉瘤细胞的研究就证明了AKG确实可以促进自噬，促进自噬也可能是AKG抗衰机制之一。

No.3

改善蛋白质代谢异常

衰老往往会伴随着蛋白质代谢的异常，而AKG可以参与氨基酸的合成，进而影响到蛋白质的代谢，减少蛋白质代谢异常的发生。巴克衰老研究所团队的研究也证明了这一点，他们发现补充钙盐形式的AKG(Ca-AKG)可以改善老年小鼠的蛋白质代谢和合成，延长了小鼠12%寿命 [9]。

No.4

调节表观遗传

此外，AKG还是几种表观遗传调节酶的辅助因子，参与了DNA去甲基化[10]。Brian Kennedy教授的研究也发现了这一点，在服用AKG7个月后测量DNA的甲基化，生理年龄减少了8岁[11]。

No.5

促进谷胱甘肽的合成

有研究显示，谷胱甘肽有多达89%的谷氨酸盐都是由红血球中的AKG参与生成的。吸收AKG之后，红血球的功能提升，肌肉细胞供氧更充足，运动耐力因此增强。这也是AKG 抗衰机制之一[12]。

AKG治疗衰老相关疾病

图注：AKG对于身体各部位的作用

AKG不仅能通过直接的抗衰机制来延缓衰老，还可以通过治疗衰老相关疾病来延长健康寿命期。衰老相关疾病遍布了身体各个器官和组织，常见的疾病包括肌肉质量下降、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病以及癌症，而AKG对这些疾病都有良好的治疗效果。

AKG治疗衰老相关疾病主要是依靠它在调节mTOR中的作用，除此之外，它作为能量代谢中关键性中间体和自身强大的抗氧化能力在治疗衰老相关疾病也发挥了重要作用。

AKG的抗衰研究任重而道远

AKG目前已经用于多种人类疾病的治疗，如伤口愈合、肾功能障碍、胃肠疾病和癌症。在治疗中，AKG的给药方式非常多，有直接给药的，也有选择与钙、精氨酸、鸟氨酸或钠联合给药的，但目前还没有确切的研究表明不同给药形式之间的差异 [13,14]。

用AKG治疗时，我们对其的最佳剂量还不太清楚，目前主流采用的剂量大致为3.6-6 g [11]，并且在这个剂量内长期使用是非常安全的，没有重大不良影响。只有某些特殊情况下，才可以短期过量使用AKG，例如为了促进烧伤患者的伤口快速愈合，所使用AKG的剂量就会比较大，为10-30g[15]。

同样的，我们对AKG的具体作用机制也很模糊，临床前的研究发现mTOR在人类慢性疾病中具有重要作用，但具体是怎么调节mTOR的，是抑制mTOR还是激活mTOR，以及调节mTOR之后是如何治疗慢性疾病的，这些我们都不清楚。

此外，我们也没有足够的AKG在抗衰方面的临床实验证据，导致我们对AKG的延寿效果也一无所知。

目前科学家对AKG的给药方式、最佳剂量、抗衰机制、延寿效果都不是十分清楚，因此我们希望更多的科学家来关注和研究AKG，把AKG当作一种抗衰老补剂来进行更加深入的研究，为人类的抗衰老事业作出贡献。

Brian Kennedy教授作为享誉国际的顶级抗衰老学者，参加了衰老干预论坛的演讲。在演讲中讲解了目前最有效的抗衰老方式并盘点了当下最具前景的抗衰老物质。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Bayliak, M. M., Lylyk, M. P., Shmihel, H. V., Sorochynska, O. M., Manyukh, O. V., Pierzynowski, S. G., & Lushchak, V. I. (2016). Dietary alpha-ketoglutarate increases cold tolerance in Drosophila melanogaster and enhances protein pool and antioXidant defense in sex-specific manner. Journal of thermal biology, 60, 1-11. https://doi.org/10.1016/j.jtherbio.2016.06.001

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[7] Yao, K., Yin, Y., Li, X., Xi, P., Wang, J., Lei, J., ... & Wu, G. (2012). Alpha-ketoglutarate inhibits glutamine degradation and enhances protein synthesis in intestinal porcine epithelial cells. Amino acids, 42(6), 2491-2500. https://doi.org/10.1007/s00726-011-1060-6

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[9] Shahmirzadi, A. A., Edgar, D., Liao, C. Y., Hsu, Y. M., Lucanic, M., Shahmirzadi, A. A., ... & Lithgow, G. J. (2020). Alpha-ketoglutarate, an endogenous metabolite, extends lifespan and compresses morbidity in aging mice. Cell Metabolism, 32(3), 447-456. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.004

[10] Wang, Y., Deng, P., Liu, Y., Wu, Y., Chen, Y., Guo, Y., ... & Yuan, Q. (2020). Alpha-ketoglutarate ameliorates age-related osteoporosis via regulating histone methylations. Nature communications, 11(1), 1-14. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19360-1

[11] Demidenko, O., Barardo, D., Budovskii, V., Finnemore, R., Palmer III, F. R., Kennedy, B. K., & Budovskaya, Y. V. (2021). Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test. Aging (Albany NY), 13(22), 24485. https://doi.org/10.18632/aging.203736

[12] Sass, M. D. (1963). Utilization of alpha-ketoglutarate by red blood cells for glutathione synthesis. Nature, 200(4912), 1209-1210. https://doi.org/10.1038/2001209a0

[13] Cynober, L., Coudray-Lucas, C., De Bandt, J. P., Guechot, J., Aussel, C., Salvucci, M., & Giboudeau, J. (1990). Action of ornithine alpha-ketoglutarate, ornithine hydrochloride, and calcium alpha-ketoglutarate on plasma amino acid and hormonal patterns in healthy subjects. Journal of the American College of Nutrition, 9(1), 2-12. https://doi.org/10.1080/07315724.1990.10720343

[14] Jeevanandam, M., Holaday, N. J., & Petersen, S. R. (1996). Ornithine-α-ketoglutarate (OKG) supplementation is more effective than its component salts in traumatized rats. The Journal of nutrition, 126(9), 2141-2150. https://doi.org/10.1093/jn/126.9.2141

[15] Filip, Pierzynowski, Lindegard, Wernerman, Haratym-Maj, & Podgurniak. (2007). Alpha-ketoglutarate decreases serum levels of C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (CTX) in postmenopausal women with osteopenia: six-month study. International journal for vitamin and nutrition research, 77(2), 89-97. https://doi.org/10.1024/0300-9831.77.2.89