一、药物代谢之父”布罗迪
伯纳德·布罗迪1907年8月7日－1989年2月28日）是举世公认的“药物代谢之父”。他的突出贡献是找到了血液中药物浓度的甲基橙测定技术。

1942年3月，日军占领了荷属东印度群岛，这对美军是沉重一击。因为当时治疗疟疾的标准药物奎宁，全部来自东印度群岛的金鸡纳树的树皮。

失去了奎宁的供应，使得美军士兵陷入了疟疾的困扰之中，战斗力和士气大受影响。
于是，美国国内的许多医学研究机构承担了寻找疟疾替代药物的紧急任务。

布罗迪小组的任务是检验南美某种金鸡纳树树皮的治疗效果，这种树皮含有四种生物碱物质，一种是奎宁，但含量远远低于东印度群岛的奎宁树，另一种也很快就测出来了。但还有2种（辛可宁和辛可尼丁）却测不到。在血浆中也找不到它们的踪迹。怎么办？

为了解决整个问题，布罗迪来到曼哈顿区第五大道的中央图书馆查书。他连查了三四天，遍读各种文献，最后查到德国染料研究文献。他想，能否给化合物染色，然后利用其在溶液的色度来测定其浓度呢？

他要测定的化合物属于碱性（basic）化合物。酸性溶液中含有大量的自由正电荷，碱性溶液含有大量的自由负电荷。当酸和碱性化合物（或碱）结合时，它们就会变成盐。
他开始打电话给药店及化学品商店，要求订购各种可能用得上的酸性染料。由于战争形式紧迫，各方面极为配合。

几天后，他得到了几百种染料——工作开始了：他用染料逐一与辛可尼丁、辛可宁结合。但只有2-3例生成的盐带上了颜色，但很快就褪去了，看样子这个办法不行。
一天晚上，他们的染料用完了。已是凌晨2点，他们已经连续工作32小时了。“我们失败了！”布罗迪想。于是他和助手们准备回家。突然，一场暴风雨来了，家是回不去了，他们只好带着失败的感觉坐下，等风雨过去。
这时布罗迪突然看到旁边的架子上有一瓶甲基橙，这是实验室常见的一种试剂，可以通过颜色的急剧变化来记录溶液酸度的变化。可这种试剂在实验室里实在是太普通了，他们从没想到试用一下。或许它会与那些顽固的生物碱构成盐呢？值得试一下。

5分钟之后，难题就解决了！
人们只需用已有的技术从血浆中提取出药物，与甲基橙混合形成盐，然后再将溶液样本放入色度计，色度计是实验室的标准仪器，用于测定溶液对光的透射率。色度计经适当校准，即可直接读出药物的浓度。
真是“踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”！那场暴风雨啊，让他们终于见到了彩虹！战争结束17个月以后，1947年1月，布罗迪和同事乌登弗兰德发表了6篇论文的合集，统一命名为“对生物物质中碱性有机化合物的测定”，其中之一就是“用甲基橙估测盐的构成”。

甲基橙测定技术如同一套强有力的生化工具，可用于探索人体对药物的反应。虽然它只是确定了一个静态的数值，并没有揭示自然进程，可一旦人们能够测定药物的浓度，即可知道关于它的一切——跟踪它在人体组织中的命运，知道它以多快的速度被代谢掉，有多少已被排泄掉，有多少富集在哪些人体组织中等等。药物代谢解释了人体摄入化学药品后如何吸收、转化，并将其变成安全和有益的物质。

这确实是药理学的革命。此前，人们通常用生理学现象（对血压的影响，肌肉强度等）来测定药物的效力。再往前，就靠医生给药后观察：病人是否呕吐，出汗，排尿，出血——或死去。
这6篇论文确立了布罗迪的声誉，但更重要的是，这次经历使他相信，只要有想象力和刻苦工作，他可以测定任何物质。这种信心后来也感染了实验室的其他人。这引发了药理学的革命，两个原本不相关的领域开始融合：染料知识向药理学领域迁移。他开拓了这一领域，并使药物的代谢变成了一门真正的科学。

二、“药物代谢之父”布罗迪

提要：布罗迪是举世公认的“药物代谢之父”。药物代谢解释了人体摄入化学药品后如何吸收、转化，并将其变成安全和有益的物质。他开拓了这一领域，使它变成了一门真正的科学。

写在前面的话：《师从天才：一个科学王朝的崛起》由罗伯特·卡尼格尔 (Robert Kanigel)所著，妙趣横生地为我们讲述了一个具有师承关系的团队（香农→布罗迪→阿克塞尔罗德→斯奈德→珀特）从上世纪20年代开始到80年代这一时间段，前赴后继的献身科学，并获得了诺贝尔奖、拉斯克奖等重大奖项的故事——“一种特别的东西、关键性的东西，在若干代科学家之间，代代相传”。
下面，我们将按照书中描述，依次介绍几位医学大师的精彩故事。
二、王朝的成长：伯纳德·贝里尔·布罗迪（Bernard Beryl Brodie，1907年8月7日－1989年2月28日）。

1
“阿的平”的分布及浓度
香农不但有识人之才，更能准确把握住科研的前进方向。1941年，他原本想扩展肾生理学的研究，但随着日本偷袭珍珠港，美国宣布加入二战并对日作战，香农果断的认为：“我们应把科研人才投入到战时科研。”随后，他把科研目光放在了夺取无数士兵生命的疟疾身上，并领导了戈尔德沃特纪念医院的抗疟疾药物计划。
1932年，德国人最早研制出抗疟疾药物阿的平，随后，美国各制药公司也开始生产。但是，怎样测定药物在血浆中的浓度？怎样服药才能达到预期的治疗效果？这些都还是个谜。因此，测定阿的平在血液中的含量，成了整个计划成功的关键。
为此，香农指定了两个人来解决这个难题。一位是乌登弗兰德（Sidney Udenfriend），他是技师，24岁，来自布鲁克林，刚从纽约大学获得硕士学位；另一位35岁，生于英格兰，有机化学家，是香农从纽约大学带过来的，名叫布罗迪（Bernard Beryl Brodie，1907－1989），但大家都叫他史蒂夫（Steve）。
为什么会叫他“史蒂夫”呢？据说在1886年，纽约一位23岁的酒吧间老板为二百美元打赌，曾从布鲁克林桥上跳河。但他并没有死，而且拿到了这笔钱。他的名字叫史蒂夫·布罗迪。从此就产生了短语，“做一回布罗迪”，意为做危险表演或冒险打赌。
60年之后，当布罗迪博士在纽约戈尔德沃特纪念医院主持自己的实验室，并且成绩卓著之时，他也获得了在科研上勇于冒险的声誉。他常说，“让我们大胆的试一下”，他用这句话表示要做一个成功机会不大，但万一成功就会引起轰动的实验。由于他的这一特点，人们开始称他为“史蒂夫”，形容他与1886年那个跳河的人十分相似，于是，这个外号也就一直粘上了他。
目前，两人面对的关键问题是，怎样测定血中的药物含量？
如果只是测定阿的平，并没有太大困难：在适当波长的光线照射下，阿的平和其他许多有机的、含碳的化合物一样，会发出荧光。也就是说，受到入射光的激发时，它本身会发光。它发出的光在电磁波谱上属于紫外线，人的肉眼看不见。但是可以用实验室的标准设备——荧光计来测量它。而且荧光的强度与化合物的浓度是成比例的，这一点很重要。因此可先用一点儿淡水使荧光剂归零，然后用已知的样本进行校准，即可直接测定药物浓度。
但是如果手头没有纯阿的平样本怎么办？当然，可以用基本上标准的化学方法从血浆中分离出阿的平，另一个显然不太常见的办法是，把它和它的代谢物区别开。但是，人服下的药物不会保持其原来形式，它的一部分或全部会被代谢，或从化学意义上讲被人体变成了另一种形式。怎样才能知道你测量的是阿的平，还是它在化学上类似的表兄（代谢物）呢？
布罗迪注意到，阿的平一类化学上呈碱性的药物，其代谢物常比原药物更具极性。极性物质会在其他极性物质中充分溶解。通过溶液中物质的密切接触，似乎解除了双方的电荷不均衡状态。进而推测，由于阿的平的极性低于其代谢物，有可能因其不易溶于水，而将两者分开。或许阿的平可以被低极性液体析出，而其代谢物则留在水溶液中。
后来，通过优化基本技术，比如选择适当溶剂、在提取过程的各个化学步骤确定理想温度与酸度，及时解决出现的麻烦等，布罗迪和乌登弗兰德采用这一基本战略成功完成了研究。在可以纯净地分离出这种药物后，通过荧光计来测量并确定其浓度。
1943年，“生物流体和组织中阿的平的测定”发表于《生物化学学报》。由此，可轻松跟踪测定病人服下的阿的平浓度。无论是人，还是实验动物，都可以在血浆、尿、粪及任何机体组织测定。
而且，他们在用狗做实验时，狗的机体内产生了惊人且有意义的发现。先给狗静脉注射10毫克阿的平，4小时后解剖，检测血浆及不同机体组织的药物浓度。结果发现，肌肉纤维的药物浓度比血浆高200倍，而肝中的浓度则比血浆高2000倍，但血液中却没有留下多少阿的平。这就是说，按当时规定剂量给人注射阿的平，它将主要集中在肌肉和肝脏，而血液中的含量只会慢慢上升到每升30微克的水平，达到这个浓度才足以杀死疟原虫。难怪按当时的规定剂量给药，很久才会见效。
要是按正常剂量增加1到2倍，当然能很快杀死寄生虫，但是对士兵的副作用也会加剧到不可忍受的地步。然而可以在疗程的第一天，开出大剂量的“着陆剂量”，以后每日给服较小剂量，以保持血液中已达到的药物浓度。这样可使人体组织的药物含量立即达到饱和，后来摄入的药物就会直接进入血液。到1943年春天，通过制定新的剂量表，这个难题已经解决。到1944年1月，疟疾实际上已不再是一个战术或战略问题。
可以说，一开始，是布罗迪在接受香农的想法，认为测定药物在血液中的水平是最重要的——那时他首先只是香农的延伸。但他的转变是如此自然和热情，以至于他很快就超越香农，设计了新的定量方法。布罗迪写信给香农“与您在戈尔德沃特纪念医院共同参与疟疾项目，是我职业生涯中最令人激动的阶段之一。那是我职业生涯的真正开始。”
一种狂热，一种紧急和激动的感觉。对他们来说，在余下的职业生涯中，不那么令人振奋的科学根本算不上科学。他们将在戈尔德沃特医院达到的科研高水准传给了以后的同事和部下。香农在戈尔德沃特医院培育了沃土，种子已经发芽，日后会生根发芽，抽枝开花。
战争开始时，布罗迪尚名气不大，战争结束时，他已经是一个科学界明星，战时紧急研究使他精神抖擞，信心十足，他脑子里有无数的思路，已经准备向世界推出主要由自己创立的新药理学。
2
甲基橙测定技术
在发现阿的平可继续使用之前，美国政府曾打算使用南美某种金鸡纳树的树皮来制药。这种树皮含有4种生物碱（植物中的一种含氮有机化合物），统称为全奎宁。其中1种生物碱为奎宁，但含量大大低于日本人侵占地区的金鸡纳树皮的含量。那么，另外3种生物碱怎么样呢？它们有助于研制抗疟药吗？要发现这一点，就必须找到测定其在血浆中浓度的方法。这个工作又交给了布罗迪。
这3种生物碱中，有一种很快就测出来了。但有2种（辛可宁和辛可尼丁）仍测不到。似乎从血浆中找不到它们的踪迹。当时科学家尚没有发明气相色谱法。（气相色谱法是利用气体作流动相的色层分离分析方法，是二十世纪五十年代出现的一项重大科学技术成就。）而这两种生物碱也不发荧光，怎么办？
为了解决整个问题，布罗迪来到东河对岸的曼哈顿区第五大道的中央图书馆查书。他连查了三四天，遍读各种文献。最后他查到德国染料研究文献。他想，能否给化合物染色，然后利用其在溶液的色度来测定其浓度呢？
他要测定的化合物均属于庞大的碱性（basic）化合物世界。basic一词在化学中不是“基本的”意思，而表示与酸性相对立的碱性，酸性溶液中含有大量的自由正电荷，碱性溶液含有大量的自由负电荷。
当酸和碱性化合物（或碱）结合时，它们就变成盐。我们饭桌上的食盐就是这种化学结合的产物。他估计，当酸性染料与他想测定的碱性化合物结合时，同样有可能变成某种携带染料的盐。
他开始打电话给药店及化学品商店，要求订购各种可能用得上的酸性染料。由于战争的紧迫，各方面极为配合。他和乌登弗兰德几天后得到几百种染料。于是工作开始了：用染料逐一与辛可尼丁、辛可宁结合，只有2-3例生成的盐带上了颜色，但很快就褪去了，看样子这个办法不行。
然后有一天晚上他们的染料用完了。已是凌晨2点，他们已经连续工作32小时。“我们失败了！”布罗迪想。于是他们准备回家，但突然一场暴风雨来临。家是回不去了，他们只好带着失败的感觉坐下，等风雨过去。
这时布罗迪突然看到旁边的架子上有一瓶甲基橙。这是实验室常见的一种试剂，可通过颜色的急剧变化来记录溶液酸度的变化。这瓶试剂在实验室里实在是太普通了，他们从没想到试用一下。也许它会与那些顽固的生物碱构成盐？值得试一下。
5分钟之后，全奎宁的难题就解决了。
人们只需用已有的技术从血浆中提取出药物，与甲基橙混合形成盐，然后再将溶液样本放入色度计（色度计是实验室的标准仪器，用于测定溶液对光的透射率）。色度计经适当校准，即可直接读出药物的浓度。
真是“踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”啊！还得感谢那场暴风雨啊，让他们终于见到了彩虹！战争结束17个月以后，1947年1月，布罗迪和乌登弗兰德发表了6篇论文的合集，统一命名为“对生物物质中碱性有机化合物的测定”，其中之一就是“用甲基橙估测盐的构成”。
对布罗迪来说，甲基橙测定技术是一个转折点。初看起来，这本被称为“方法论文”的专集中，仅详细介绍了用于分析药物及其他有机化合物的一些实验室技术，因此这些论文似乎只等于一大堆方法。但它们的重要性远远超过它表面上狭窄的专业范围。这些论文在《生物化学学报》上发表时占了45页。
它们是一套强有力的生化工具，可用于探索人体对药物的反应。甲基橙或其他任何技术本身，（只是确定了一个数值，是静态的）并没有揭示自然进程，但是如果人们可以测定药物的浓度，即可知道有关它的一切，如跟踪它在人体组织中的命运，知道它以多快的速度被代谢掉，有多少已被排泄掉，有多少富集在哪些人体组织中，如此等等。甲基橙技术提供了测定药物的一个工具，其他的方法产生了其他工具。如果拥有许多方法——如1947年的方法论文所述——那就会拥有药理学革命的素质。
这确实是药理学的革命。此前，人们通常用生理学现象（对血压的影响，肌肉强度等）来测定药物的效力。再往前，就靠医生给药后观察：病人是否呕吐，出汗，排尿，出血——或死去。
布罗迪及他的门生们把药物作为化学品来研究——具体说就是对人体发挥作用，也被人体加工的化学品。几年后在NIH建立的实验室命名为“化学药理学实验室”，他并不是偶然选中这个名字的。在以后的十年里，布罗迪和他的同事改变了这一切，1947年的方法论文成了出现合适化学方法的起点，而后应用这些化学方法，他们跟踪各种药物的代谢结局，并开发出几种疗效更好的药物。
这6篇论文确立了布罗迪的声誉，但更重要的是，这次经历使他相信，只要有想象力和刻苦工作，他可以测定任何物质。当然，这种信心后来也感染了实验室的其他人。
3
一个精力充沛的人
他幽默诙谐、充满魅力、仪表整洁、双目炯炯、风采出众。他会在夜里三四点钟打电话给你，介绍他的新思路，却并不认为这有何不妥。他就是布罗迪，有时，布罗迪仿佛从不睡觉。他常常一连许多天每天只睡2-3个小时。长时间工作后，他偶尔小睡20分钟，然后精神饱满地投入工作。
无论在戈尔德沃特医院，还是在NIH任化学药理实验室主任，他都是一个夜猫子。他一般总是中午以后才到实验室。6点左右他会回家，但晚饭后他又开始工作——在家里加晚班写论文。有时候凌晨二三点他会给同事打电话，询问实验数据，谈出一大堆新思路。
对布罗迪来说，工作和玩，实验室和家是无法分开的。时间亦不是清楚地分为白天和黑夜。对此，布罗迪自己解释道：“我有个好思路就睡不着觉。”说到思路，他的思路真是无穷无尽，虽不是个个顶用，但无论好坏却源源不断地从他的想象中喷涌而出。如同（美国西部的）“老忠诚泉”，而且同样不顾及正常工作时间及局限。
他很会激励人，会像苏格拉底那样提问，“假设我们不是生物学家，而是化学家”，“如果我们是大自然，我们该怎样安排这个（生化机制）呢？”夜里大块时间就在这样的推理中度过，从中总会闪现出新的实验思路。从似乎普通的问题中也会透出诱人的破题希望。对他的大多数——不是全部——同事来说，这些已足以补偿布罗迪的无情需索，强打精神的夜里加班和劳心的智慧搏击。
与他辩论是很累人的，但他鼓励大家这么干。他的同事就是他的共鸣板。他常常提出一些自己不太相信的科学思路，以引起激烈的讨论，这些辩论有时会大失君子风度，常有人发脾气，一个曾与他辩论的人回忆说，讨论有时很折磨人，十分伤感情。
来听一听同事们对这位精力充沛的领导的评价——
“在我认识的人中，史蒂夫可能是最专注于科学的一个，他每时每刻，每日每夜都想着科研。”
“我一直认为生活中最重要的事是活下去，而他认为工作是最重要的。”
“在我认识的人中，布罗迪工作最努力，时间也最长。”
“大家都抱怨说布罗迪一天工作23个小时，他期望我们也像他一样充满干劲，一样振作。”
除了实验室工作，他几乎别无爱好。当布罗迪在心脏研究所工作时，职工快报这样介绍过他：“科学是他的工作，也是他的休息。他只偶尔读一读侦探小说（情节越糟越好），看看电影（什么主题都行）。记者从他身上找不到世俗的爱好，因此无法使大众对这位科学家有亲近感。”
布罗迪后来到心脏研究所工作时，他奇怪的夜猫子习惯与其他科研怪癖及个人特征得到最充分的展现。在戈尔德沃特医院工作时，无论是战争期间或之后，他常常夜里做实验，写论文草稿。这期间他的一个同事说，他靠服安非他明来振作精神工作，靠吃巴比妥酸盐入睡。无论他的能量来自何方，都是令人敬畏的。
4
拳击冠军与扑克高手
或许你会觉得这样一位令人生畏的科学大家小时候一定学习很好，然而非也，布罗迪年轻时学习并不出色。
1907年8月7日，他出生于英国利物浦，有兄妹五人，他是老三。四岁时，举家迁往加拿大渥太华。他的父亲塞缪尔·布罗迪开了一个男装服饰店。他小时候学习成绩一般，对科学也无特别兴趣。他的中学化学老师说他将来没什么出息。（紧张啊，当老师的可不能轻易给学生下定论啊！）
为了暑期打工，他曾央求这个老师出个推荐信，但是老师拒绝了。（学生要自立自强，利用假期打个工，举手之劳写个推荐都不肯，这个老师怎么回事！）在中学的最后一年，他与校长发生了争执。他想免掉一门课程，校长不同意，他仍坚持，结果被校长开除了。（校长还挺坚持原则。等会儿，让我想一想，这岂不是连高中都没毕业？好有个性啊！）
1926年，18岁的他入伍，做了加拿大皇家通讯兵，家人期望军队会使他有出息。军队显然使他大有长进。他刚开始时很害羞，有时为了不与别人打照面，他宁可穿过马路。部队的其他人捉弄他，甚至打他。一天军士长把他拉到一边，给了他父亲般的忠告，告诉他——“你必须反击”。
于是，布罗迪开始学习战斗，他学习了拳击，学得极好并很快参加了比赛。但是首战很快被击倒，他神志清醒过来时听到裁判员已经数到“6、7、8”。他费力地把5英尺11英寸（约1.80米）的身躯支撑起来，却又被击倒3次。
虽说首战输了，但后来三四十场均大获全胜，他再没有输过，最后成了加拿大陆军该级别的拳击冠军。他说他的特长是动作快，有个人风格（与他后来的科研风格很像，总是急于出成果），但他说从不喜欢拳击。他笑着说，“我的志向是不被打伤。”
有关他的扑克牌技，他似乎曾从图书馆借出有关扑克及统计学的书大读一气，后来成了扑克高手，仅在三年军队生涯中，靠打扑克就赢了5000美元。有一次他发觉自己和一帮有名的恶棍玩扑克，有一把他赢了不少，然后站起来想走。但是那帮人说：“你现在不能走。”他只好坐下又玩了一阵，基本没输。趁着一个间歇，他才又站起来走出屋子，门在他身后关上后，他才不再害怕得发抖。
主要靠打扑克赢来的钱，布罗迪进了蒙特利尔一所讲英语的大学——麦吉尔大学。入学后他对科学较感兴趣，但尚无明确的专业方向。
而在大学四年级的一天，他的生活终于改变了。他在大学一年级时，有一次在化学课时睡着了，结果被教授赶出教室。3年之后，还是这位教授哈彻（W.H.Hatcher），在市内铲过雪的车上叫住他，说自己做实验缺人手，问他愿不愿意去干，布罗迪说没问题。
哈彻的实验要求一天24小时监测，布罗迪后来得知，教授夫人对教授半夜加班很不高兴。布罗迪笑着说，“我是他能找到的唯一傻瓜。”他一夜夜地干，记录数据。他对实验着了迷。更重要的是，他的头脑找到了真正的家。他的分数上升了，C变成了A。同时他的贡献使他成为了教授论文的合作者。

布罗迪向美国一些研究生院申请奖学金，有4所研究生院同意接收他，显然因为注意到了他的科研经历。
他于1931年进入纽约大学，4年后获得有机化学博士学位，随后进入华莱士（George B.Wallace）的实验室，做药理学助理研究员。
5
获得拉斯克奖
后来，布罗迪又成为了香农手下的骨干人才。两人相处得很好，香农并不限制布罗迪疯狂的作息时间，而华莱士则加以限制。布罗迪曾欣赏地说：“香农能像苏格拉底一样引我说出想法，并当场解决问题。”他极为尊重香农，几乎视他为父亲。
布罗迪有一次称他是“我所有认识的人中逻辑性最强的一个。”香农总能充分发挥大家的潜能，布罗迪有一次到他的办公室，哀叹有个难题没法解决。这时恰好一个陆军军官来电话，问在那个难题上有何进展。香农肯定地回答说：“别担心，这儿有布罗迪，事情能解决的。”布罗迪感叹地回忆道：“他坚信我能解决，这真的使我后来克服了难关，这真是伟大的心理学。”
布罗迪是举世公认的药物代谢之父。药物代谢这门科学解释人体摄入化学药品后如何吸收、转化，并将其变成安全和有益的物质。他开拓了这一领域，使它变成了一门真正的科学。
从他的实验室走出了一大批杰出的药理学家，他们的生涯由于沐浴于他反传统的智慧和令人敬畏的人格力量，因而得到了永久的改变。
1967年，布罗迪获得了拉斯克奖（Lasker Award）。这是美国生物医学研究方面的最高奖，奖品为一张1万美元的支票，一个雕刻赞词的奖牌，一尊带翼胜利女神萨莫色雷斯雕像的复制品。

布罗迪当时非常高兴，在纽约的圣里吉斯饭店举行了一个盛大的午餐会。大厅里摆满了鲜花，场面十分豪华。参加午餐会的有参众两院的议员。同时还搞了个规模极大的记者招待会，简直是媒体界的梦幻之作。
鉴于此前曾有16位拉斯克奖的得主继而又获得了诺贝尔奖，所以，眼前的一切简直就是布罗迪为即将到来的诺贝尔奖的预演，让人不由得浮想联翩，他是不是连获奖感言都预备好了？
可是，数年后获得诺贝尔生理学或医学奖的是布罗迪吗？