警惕CAR-T及抗体药物产生的CRS毒性

随着免疫检查点抑制剂，CAR-T细胞疗法在临床上的应用，意味着肿瘤免疫治疗时代已然到来，在带来某些癌种患者长期生存预后的获益之际，也要警惕新型药物导致的细胞因子释放综合征（CRS）的发生。

细胞因子释放综合征（CRS）

CRS是一种致命的失控的全身炎症反应，是全身免疫失调、免疫效应细胞过度激活、细胞因子释放引起的。虽然发生率不是很高，但CRS容易被误诊，且一旦发生就很有可能危机生命，遂有必要对CRS进行再回顾。

CAR-T导致的毒性反应

• CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域带来治愈可能性的同时，上百亿T细胞短时间输注到患者体内，必然也会带来诸多毒性。下图展示的正是CAR-T细胞疗法潜在的8种毒性：神经毒性(neurotoxicity);  淋巴清除引起的相关毒性(血细胞减少、感染)；插入突变(insertional mutagenesisi); On-Target On-Tumor毒性(肿瘤溶解综合征); On-Target Off-Tumor(非肿瘤靶向毒性，B细胞再生障碍)；过敏反应(anaphylaxis); 交叉反应(Cross-reactivity); CRS。

图1. 与CAR-T细胞疗法相关的潜在毒性 [1]

CRS发生率及发生时间

• CRS是CAR-T细胞治疗相关的主要毒副作用之一。在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CAR-T临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%到100%。

• CRS一般发生在CAR-T细胞治疗后的第2~14天，很少发生在CAR-T细胞输注后2周以上，通常在CRS发病后2~3周内消退。

CRS的检测

• CRS具有高水平的血清细胞因子和炎症标志物，特别是IL6、IFN-γ、铁蛋白和C反应蛋白，其中白介素6（IL-6）是一个关键的介质。

• IL-6的检测有时候不是很方便，有的时候会使用替代生物标志物C反应蛋白（CRP）。一般在CART治疗期间会持续检测C反应蛋白，如果C反应蛋白水平升高则表明可能有初步的细胞因子风暴。

CRS的症状

• CRS 的症状是由体内广泛的免疫反应引起的。不同的器官系统可能会受到一系列症状的影响。在某些情况下，CRS 会导致危及生命的心脏、肺、肾、肝脏和大脑功能的变化。

• 许多 CRS 症状可能有其他原因。免疫治疗的神经毒性和其他副作用会伴有或不伴有 CRS 症状。诊疗团队将进行检查并监测症状，以规划最佳治疗方案。

  
  

图2. CRS的累及器官及可能症状

CRS的实验室和症状监测

应密切监测有 CRS 风险的患者，特别是在免疫治疗后的前几周。 

CRS 监测包括：

• 体温

• 呼吸频率

• 血压

• 心率

• 血氧饱和度

• 神经系统检查以观察大脑和神经系统功能的变化

• 实验室检查，如血细胞计数、电解质、肾功能和肝脏功能指标、细胞因子和其他免疫功能标志物，以及感染的检查

常用的ASTCT(美国移植与细胞治疗学会)临床分级标准 

图3. 常用的ASTCT临床分级标准 [2]

CRS的管理通常涉及使用积极的支持性治疗，包括解热、镇痛、补充氧和静脉输液以及用于减弱免疫的直接措施（中重度），IL-6单抗（托珠单抗）在临床上广泛使用。皮质类固醇也广泛使用，但理论上可能影响抗肿瘤CAR-T细胞的作用效果。

免疫检查点抑制剂导致的CRS

• 相较于CAR-T细胞疗法所导致的CRS，免疫检查点抑制剂导致的CRS的发生率较低。下图展示的是临床报道的一些案例。更加强调针对不同病例进行的个性化治疗。

图4. 检查点抑制剂诱导CRS病例的临床特征 [3]

总结

免疫效应细胞疗法，特别是CAR-T细胞疗法，正被越来越多地使用并纳入治疗癌症的标准做法中。尽管非常有效，但这些新型疗法与独特和潜在的严重不良事件有关，主要是由于细胞与肿瘤和免疫系统其他部分的免疫反应性。医疗服务提供者熟悉这些不良事件是很重要的，因为早期识别和干预往往是改善病人结果的必要条件。

参考文献 

[1] Annu Rev Med. 2021 Jan 27;72:365-382.

[2] Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant, 2019 Apr;25 (4):625-638.

[3] Aaron T Ciner, et al. Immunotherapy. 2021 Jul 21