#GI23丨O+Y对免疫治疗进展后的HCC患者的治疗效果探索
主要研究目的是比较索拉非尼联合经动脉化疗栓塞（SOR-TACE）与索拉非尼单药作为肝细胞癌（HCC）伴门静脉血栓（PVTT）患者术后辅助治疗的有效性和安全性。
——2023 ASCO GI——
2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI2023）于当地时间1月19日-21日在旧金山拉开帷幕。胃肠道（GI）癌症研讨会是一个肿瘤学专题活动，旨在为胃肠道癌症护理和研究组织的成员提供科学和教育内容；为期三天的会议包含了食道、胃、胰腺、小肠和肝胆道、结肠、直肠和肛门等部位癌症的最新科学。会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国胃肠病学会（AGA）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）、美国外科肿瘤学会（SSO）联合举办。
肝癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，HCC领域相关治疗药物进展缓慢，与HCC的高度异质性密不可分。随着免疫治疗时代的到来，HCC领域迎来PD-1/PD-L1抗体联合靶向或单药诸多适应症的获批，且随着适应症前移，在肝癌围手术期的研究也逐步增多。但随着HCC领域免疫检查点抑制剂单药或联合方案的不断获批，临床上亟待解决的问题就是一线免疫治疗进展后二线治疗用药选择问题。
——O+Y对免疫治疗进展后的HCC患者的治疗效果探索——
研究背景
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVOIPI）在1/2期 CheckMate040研究中已经验证，对于不可切除肝细胞癌（uHCC）患者显示出一定的疗效；
然而，鉴于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Ate/Bev）已经成为晚期HCC一线系统治疗的新标准（IMbrave50研究），有必要对Ate/Bev治疗后进展的晚期HCC患者进行NIVOIPI治疗效果的探索。
研究方法
这是一项回顾性，多中心，非比较观察研究；
纳入患者
根据AASLD标准确诊的HCC
无法接受治疗的疾病（如手术、移植、射频消融）
Child-Pugh 评分 5 或6
BCLC B 期或 C 期
根据RECIST v 1.1评价标准有可测量的病灶
排除 Child B/C 级和 BCLC D 期 uHCC 患者
包括在NIVOPI开始后至少随访一次的患者
治疗方案
患者每3周（4剂）接受一次纳武利尤单抗（1mg/kg）+ 伊匹木单抗（3 mg/kg）→ 然后每2周接受一次纳武利尤单抗（240 mg）。
患者基线
共有47名患者入选，其特征如下：
中位年龄60岁（范围37–79岁）
乙型肝炎（n=40，85.1%）
丙型肝炎（n=2，4.3%）
非病毒性肝炎（n=5，10.5%）
BCLC B/C（n=2，4.3%；n=45，95.7%）
大血管侵犯（n=12，25.5%）
肝外转移（n=41，87.2%）
35名（74.5%）患者既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗（n=35，74.5%），包括Ate/Bev（n=23，48.9%）
研究结果
总有效率（ORR）为25.5%，疾病控制率（DCR）为42.6%。
ICI初始治疗患者的ORR和DCR分别为41.7%和58.4%。
接受过ICI治疗的患者分别为20.0%和37.1%。
中位随访时间为5.7个月（95%置信区间[CI]，5.4-6.1），
所有患者的中位无进展生存期为1.4个月（95%CI，1.1-1.7），
既往ICI治疗患者的中位数为1.3个月（95%CI，0.1-1.1），
ICI初治患者未达到。
总体存活率未达到中位数。
最常见的3-4级毒性为天冬氨酸氨基转移酶升高（n=4，8.5%）、中性粒细胞减少（n=4、8.5%）、皮肤毒性（n=3，6.4%）、丙氨酸转氨酶升高（n=2，4.3%）和肺炎（n=2、4.3%）。有一例因中毒性表皮坏死溶解导致的治疗相关死亡。
研究结论
NIVOIPI在有或无ICI治疗的uHCC患者中显示出有临床意义的疗效。
延申阅读
抗血管生成药物与PD-L1抑制剂的协同机制
基础研究显示，VEGF可以直接作用于抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞，使这两种细胞的数量和活性下降；VEGF还可以直接作用于一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞，使后者从骨髓迁移至肿瘤当中，增加了肿瘤的免疫抑制环境。此外，VEGF会使肿瘤当中异常的血管新生，这种异常的血管也导致了肿瘤的免疫抑制。大分子单克隆抗VEGF抗体，其抗VEGF作用可以解除VEGF对免疫细胞诱导的免疫抑制，增强细胞毒性T细胞的杀伤作用，增强抗原呈递细胞的呈递作用。促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤的血流灌注和氧供，改善肿瘤内的水肿，促进了免疫微环境的正常化。因此抗血管生成抗体的作用实际上改变了VEGF通路对免疫微环境的负向调节的过程，能充分发挥免疫药物的效能，起到1＋1＞2的作用。
此时，我们再联系上述PD-L1抗体对于DCs的独特机制，是否可以部分解释T+A在肝癌领域患者OS的数据依然是目前肝癌领域的最有效的数据的原因呢？而随着帕博利珠单抗联合仑伐替尼的可乐组合在肝癌一线数据的探索及III期入组完成，非常期待PD-1抗体联合多靶点小分子TKI的最终结果。
晚期HCC双抗联合抗血管生成药的探索
而随着肝癌领域两项多靶点研究(EGFR 、VEGF、PD-1)的一线探索，肝癌这种异质性非常强的癌种，迎来多靶点，多种类型组合疗法的治疗时代，而双抗作为双靶点的抗体药物，在保证安全性问题之前，如何有效联合抗血管生成药物进行探索，联合抗体还是多靶点TKI，从康方生物和康宁杰瑞两家双抗领军者的选择上都是选择了仑伐替尼。
2022 ASCO KN046+仑伐替尼
KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）+仑伐替尼的晚期HCC一线，55例入组患者，ORR（RECIST v1.1）达到了惊人的51.9%，初步来看，疗效方面是没问题的。但是，对于致死性病例的解释上，出现了一些争议。导致康宁杰瑞KN046的安全性问题被很多投资者和科研界关注到。在此，也需要引起很多企业关注相关数据的披露要保持客观公正，也要严谨专业。
2021 ASCO AK104+仑伐替尼
AK104（PD-1/CTLA-4双抗）+仑伐替尼的晚期HCC一线，18例可评估的患者，ORR（RECIST v1.1）为44.4%，也处于靶免联合方案在晚期HCC一线的第一梯队。安全性方面，3级TRAE发生率为26.7%，未发生4级TRAE和致死性TRAE的发生。疗效和安全性令人期待在更大样本量上的表现。
