宫颈癌竞逐加剧丨ADC、双抗、双免疫、PD-1先后获批

也许时间流转，当初K药、O药、Y药首选的适应症不是黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，选择的是宫颈癌，也许适应症也早已经获批了。宫颈癌从机制上来讲和实际用药体会来看，还是免疫获益型的癌种。且在这个癌种，已经先后批准了ADC、双抗、PD-1单抗，有必要进行梳理下。

——宫颈癌产品汇总——

宫颈癌 抗PD-1单抗

近日，据国家药监局官网信息显示，誉衡生物PD-1单抗赛帕利单抗注射液（商品名：誉妥）的新适应症获批，用于治疗既往接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌，这也是国内首款获批用于治疗宫颈癌的PD-1抗体药物。2021年8月，赛帕利单抗已被获批用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

据了解，本次获批是基于赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的II期研究的积极数据。根据誉衡生物此前披露的新闻稿，在II期临床试验中，共纳入105例PD-L1表达阳性（CPS≥1）的一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），赛帕利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到27.8%，其中，5例患者（5.6%）获得完全缓解（CR），20例患者（22.2%）获得部分缓解（PR）。此外，中位总生存期（OS）为16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

宫颈癌ADC

再鼎医药-B(09688)发布公告，公司于2022年9月27日向美国证券交易委员会呈交表格8-K，宣布公司全资附属公司再创医药(香港)有限公司与Seagen Inc订立合作和许可协议，公司与Seagen同意合作开发及商业化TIVDAK (tisotumab vedotin)。根据该协议，公司自Seagen获得于中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾地区开发及商业化TIVDAK的独家授权。

根据该协议的条款，公司将向Seagen支付3000万美元的预付款，另加于达到指定的开发及注册里程碑后最高合共7800万美元的开发及注册里程碑付款及于达到指定的销售里程碑后最高合共1.85亿美元的销售里程碑付款。Seagen亦将有权根据许可区域内许可产品的年度销售净额按中十位数至低二十位数的分级百分比率收取若干特许权使用费，但于特定情况下可作出调减。

2021年9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin获得FDA加速批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌，成为首个靶向TF（组织因子）的宫颈癌新药，也是全球获批的第12款ADC药物。

tisotumab vedotin作用机制 tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。此次适应症的批准正是基于宫颈癌领域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好结果，该研究是一项开放标签、多中心、单臂试验，共计入组101例复发性或转移性宫颈癌患者，69%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，用药方案为tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究终点为基于RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要终点为研究者评估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。

 innovaTV 204研究患者瀑布图随访结果良好，ORR为24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位缓解期为8.3个月（95% CI:4.2，未达到）。TRAE（1-2级）为65%，TRAE（≥3级）为28%，包括血红蛋白下降、疲劳、淋巴细胞减少、腹泻和皮疹等PD-1/CTLA-4双免疫ADC新药tisotumab vedotin 获得FDA的快速批准上市，无疑是具有划时代意义的。而在单抗及双抗赛道，针对复发或转移性宫颈癌患者，=年来也有多款产品带来突破性进展。2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1单抗Balstilimab（研发代码：AGEN2034）用于治疗复发性或转移性宫颈癌的上市申请，并获得加速审评资格。

 AGEN2034 作用机制本次申请是基于ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1单抗）单独或联合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4单抗）在复发转移宫颈癌两项独立的Ⅱ期试验（NCT03104699 和 NCT03495882）初步结果，Balstilimab单药用于宫颈癌的总响应率（ORR）为14%，联合zalifrelimab的ORR为22%。难能可贵的是，双免疫联合方案在ORR和DOR数据上优于Balstilimab单药，不良事件却没有明显增加。正式基于该双免联合方案展示出的良好疗效的耐受性，2020年6月，贝达与美国公司Agenus达成合作，支付Agenus公司1500万美元首付款，同时贝达投资以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，贝达药业取得在中国区域内单用或联用治疗除膀胱内给药外的所有肿瘤学和非肿瘤学适应症的独家开发并商业化Balstilimab和 Zalifrelimab的权利。PD-1/CTLA-4双抗无论是安进的Balstilimab和 Zalifrelimab双免联合方案在宫颈癌领域的优秀表现，还是施贵宝的“O + Y”双免联合方案获批多个瘤种适应症，对我们启示的一点是，阻断PD-1和CTLA-4这两个靶点能够显著提高治疗效果。但毒副反应一直是饱受诟病，国内也有不少企业开发双特异性单克隆抗体，期冀能够获得更好的突破。2022年6月，康方生物自主研发的抗肿瘤新药卡度尼利单抗（cadonilimab）已正式获批上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌。公开资料显示，这是全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗产品，同时也是中国首款获批的本土双特异性抗体。对于康方生物而言，卡度尼利单抗是继PD-1抑制剂派安普利单抗之后，该公司第二款获批上市的创新药。
图4.  AK104结构图

在2022年美国妇科肿瘤学会（SGO）妇科肿瘤年会上，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授以口头报告形式发布了卡度尼利单抗治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的2期临床研究AK104-201研究（宫颈癌队列）结果。结果表明，卡度尼利单抗单药治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌，无论患者PD-L1状态，卡度尼利单药2/3线治疗的ORR达到33.0%，完全缓解（CR）率达到12%；治疗PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高达43.8%。同时，治疗组无进展生存期也有显著提升，生存期也有显著延长。

——总 结——

2030年是《加速消除宫颈癌全球战略》和《健康中国2030》纲要的共同关键节点，对于复发或转移性宫颈癌，如何有效提高5年生存率，尤为重要。tisotumab vedotin获得FDA批上市，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）为代表的新型抗体药物获得NMPA获批上市，从目前披露的数据来看，都是聚焦的复发转移性宫颈癌患者，入组数量也都一百多例，ORR数据上，相对有优势的为双抗药物。而ADC和双抗，也是目前后PD-1时代，极具潜力的代表性赛道，汇聚在既往无药物可及的复发转移性宫颈癌领域，正好一款是国际引进国内的产品，一款为自主研发的双抗产品，极具历史里程碑意义。衷心期望随着药物的不断研发迭代，更多临床上无药可治的患者能够早日被惠及，为相应患者带来最前沿的医药讯息也是本号的初衷所在。