处于技术前沿的制药领域的竞逐是惨烈的。首先是药物的研发极其消耗时间和金钱。其次，失败率很高。最后，上市以后的商业化运作也决定了一个药品的生命周期。随着畅销药品专利期进入到10年以内，全球仿制的速度必然就加快，进一步抢占原研产品的市场份额。最近的多篇文章涉及的都是生物类似药，也自然关注到近期乌司奴单抗（原研喜达诺®）国产生物类似药提交了上市申请，以此为契机，向各位读者介绍下一款创新药 产品的生命周期管理。

——乌司奴单抗生物类似药快讯——

2023年8月11日，荃信生物与华东医药合作开发的乌司奴单抗（原研喜达诺®）生物类似药QX001S申报BLA获NMPA受理，适应症为银屑病。QX001S有望成为国内首款获批的乌司奴单抗生物类似药。

也关注到早在2021年就开展在成年中重度斑块状银屑病患者中比较QX001S注射液和乌司奴单抗注射液（喜达诺®）的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照III期临床研究。

Selara®（喜达诺®）是全球首个可同时选择性靶向IL-12和IL-23的生物制剂。IL-12和IL-23是2种天然存在的细胞因子，被认为在免疫介导的炎症性疾病中发挥了关键作用，包括UC、斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等。Stelara通过与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，阻止其与细胞表面受体IL-12 β1结合，来抑制这2种前炎性细胞因子。Stelara于2009年9月上市，目前已获批的适应症包括治疗：（1）中重度斑块型银屑病（PsO）青少年（≥6岁）及成人患者；（2）活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者；（3）中重度克罗恩病（CD）成人患者；（4）中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

Stelara®是强生进军自身免疫性疾病领域的一款核心产品，该药在2020年创下了77.07亿美元的销售额，较上一年同比增长幅度达21.1%。2022年全球销售额高达97.23亿美元，2023上半年销售额达52亿美元，有望在今年成为百亿美元品种。

针对强生乌司奴单抗注射液的专利案中，安进又与强生达成和解，安进能够不迟于2025年1月1日推出其生物类似药。

对于这种重磅外企原研生物药，企业自然重点布局产品的“专业丛”，2023年5月，针对强生乌司奴单抗注射液的专利案中，安进与强生达成和解，安进能够不迟于2025年1月1日推出其生物类似药。当下火热的免疫检查点抑制剂，K药也每年都得拿出营业额的一部分给予O药。所以，创新生物药的竞争是多维度的竞争。如何有效的在研发之际就考虑齐全的专利保护，是企业内部立项之际就应该考虑的。而创新产品另一个拓展市场，保持生命周期的方式是拓宽适应症。

——乌司奴单抗产品生命周期管理——

创新药的产品生命周期管理至关重要。以乌司奴单抗（ Ustekinumab，STELARA®）为例，IL-12/ 23为靶点的单克隆抗体，已被批准用于斑块型银屑病、银屑病关节炎及克罗恩病的治疗。多适应症的获批，有效支撑了STELARA®销售额的高增长。

资料来源：强生历年财报

由具体适应症的销售贡献来看，近年来，克罗恩病为业绩主要驱动力，银屑病市场增速加速走跌。这点也提示我国药企，要重视已获批药品的生命周期管理，基于已获批适应症，进行治疗方案的联用和相关适应症的拓围，从而构建自身产品强大的护城河。有时候，老药新用也是一条可行之道。而如此众多的适应症的开拓，也难以抵挡专利到期，生物类似药对于市场份额的蚕食。可只有充分的竞争，才能打破垄断，促进价格的亲民化。我们也要密切关注近10年内专利陆续到期的全球重磅畅销产品，必然会进一步改变各个疾病领域的竞争格局。

近十年专利到期的15款全球畅销药品介绍

穆迪（Moody's Analytics）的一份报告就十年内，15款全球畅销产品即将面临专利到期。本文整理如下，以飨读者。

Humira®/修美乐®  阿达木单抗  AbbVie

• 毫无疑问，多年的全球药王修美乐®，是生物类似药领域重点关注专利到期的产品，艾伯维公司开发的全球首个全人源化抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的单克隆抗体，适应症涵盖：中重度活动性类风湿关节炎（RA）（2010年获得CFDA批准）、成人重度活动性强直性脊柱炎（AS）（2013年获得CFDA批准）、成人中重度慢性斑块状银屑病（2017年获得CFDA批准）、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

• 2023年8月，艾伯维公布2023年半年报，王牌产品、曾经的全球“药王”修美乐®（Humira®，阿达木单抗）实现营收75.53亿美元，同比下滑25.2%。而随着专利期到期，生物类似药逐步增多，将进一步压缩修美乐的全球市场份额。

  
  

Keytruda®/可瑞达®  帕博利珠单抗  MSD

• 肿瘤治疗领域一向是药企竞逐的核心领域，随着肿瘤免疫治疗时代的到来，首屈一指的产品就是PD-1抑制剂：帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是由默沙东研发的一种人源化单克隆抗体，于2014年获美国食品和药物管理局批准上市。Keytruda®可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

• 2022年，帕博利珠单抗全球销售209.37亿美元。销售额同比增长22%，该药品过去几年几乎每年都有新适应症获批，目前该药品在全球已获批30余种适应症。在临床用药上也开始更多向早期一线用药转移。

Revlimid®/瑞复美®   来那度胺   BMS

• 来那度胺是沙利度胺的类似物，具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性。来那度胺的细胞活性是由其靶蛋白cereblon(Cullin ring E3泛素连接酶复合体的组成部分)介导的。

• Revlimid最初由Celgene开发，2006年获得FDA批准上市。2019年BMS以740亿美元的价格收购Celgene，Revlimid随即成为BMS的现金奶牛。2022年营收99.8亿美元。由于Revlimid的核心专利已经在2019年过期，其他的专利也大部分在2022年3月左右到期，在仿制药的冲击下，Revlimid在2022年的销售额下滑22%。

  
  

Eliquis®/艾乐妥®     阿哌沙班   BMS/Pfizer

• 艾乐妥®（阿哌沙班）是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa，艾乐妥®（阿哌沙班）可预防凝血酶生成和血栓形成。获批的适应症包括：髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防；具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防等。

• 分析人士预计， 2026年的专利到期将会使辉瑞损失200亿美元的销售额。

  
  

Eylea®/艾力雅®    阿柏西普  Regeneron/Bayer

• 艾力雅®是由拜耳/再生元合作开发的重组二聚体融合蛋白，由VEGFR1 (亦称Flt-1)的胞外结构域、VEGFR2 (亦称KDR或Flk-1)的胞外结构域及人IgG1的Fc部分融合而成。Eylea®可通过结合VEGF-A以及胎盘生长因子 (PIGF)来减少血管生成并降低血管的通透性。主要用于治疗视网膜病变引起的视力损害：包括糖尿病性黄斑水肿（DME）、新生血管性年龄相关性黄斑变性 (湿性AMD)，视网膜静脉阻塞 (RVO，包括BRVO和CRVO)、以及病理性近视性脉络膜新生血管(myopic CNV)引发的视力损害。

• 阿柏西普推出后，第一年销售额就达到了8.38亿美元；到2021，全球年销售额达更是达到93.85亿美元，市场占比已接近50%。

Strelara®/  乌司奴单抗  Johnson&Johnson

• Selara是全球首个可同时选择性靶向IL-12和IL-23的生物制剂。IL-12和IL-23是2种天然存在的细胞因子，被认为在免疫介导的炎症性疾病中发挥了关键作用，包括UC、斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等。Stelara通过与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，阻止其与细胞表面受体IL-12 β1结合，来抑制这2种前炎性细胞因子。Stelara于2009年9月上市，目前已获批的适应症包括治疗：（1）中重度斑块型银屑病（PsO）青少年（≥6岁）及成人患者；（2）活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者；（3）中重度克罗恩病（CD）成人患者；（4）中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

• Stelara是强生进军自身免疫性疾病领域的一款核心产品，该药在2020年创下了77.07亿美元的销售额，较上一年同比增长幅度达21.1%。

Opdivo®/欧狄沃®  纳武利尤单抗  BMS

• 肿瘤治疗领域一向是药企竞逐的核心领域，随着肿瘤免疫治疗时代的到来，重磅产品就是PD-1抑制剂。纳武利尤单抗是由施贵宝研发的一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

• 2020年，纳武利尤单抗全球销售70亿美元。随着专利期的到来，也面临生物类似药的冲击。（O药生物类似药开展III期、K药、Y药仿制加速，汇总国内企业）

• 2023年8月10日，绿叶制药旗下的山东博安生物技术有限公司的纳武利尤单抗注射液（LY01015）迎来了重磅消息，公布了一项随机、双盲、多中心III期临床试验（登记号：CTR20232393），旨在评估LY01015与Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗，O药）分别联合氟尿嘧啶和顺铂用于治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。

Tivicay®/ 特威凯®   多替拉韦钠  GSK

• 多替拉韦（dolutegravir，商品名：Tivicay）是葛兰素史克（GSK）旗下ViiV Healthcare研发的一款HIV整合酶抑制剂，可以通过阻止病毒DNA整合至人体免疫细胞的遗传物质来阻断HIV的复制。

• 多替拉韦钠片剂已于2013年8月率先在美国上市，2014年1月在欧盟上市，2015年12月进入中国市场，用于治疗成人及12岁以上HIV患者。多替拉韦钠分散片于2020年11月在美国上市，2021年1月在欧盟上市，用于治疗儿科HIV患者。市场表现方面，2022年多替拉韦销售额为13.81亿英镑。
  

Ibrance®/爱博新®   哌柏西利   Pfizer

• 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键的作用。CDK4/6抑制剂的问世，深刻改变了激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR + HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。

• 因此，CD4/6抑制剂的研发一直都是热点。全球竞争中处于第一梯队的是辉瑞的 palbociclib、诺华的 Ribociclib 、礼来的 Abemaciclib。2020年，辉瑞的Ibrance®全球销售额为54亿美元。

Januvia®/Janumet®   捷诺维®/ 康诺胰®

西格列汀/西格列汀，二甲双胍缓释片 MSD

• Januvia®（捷诺维®）作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。Janumet® 是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和双胍类组合产品，当用西格列汀和二甲双胍缓释剂治疗适当时，可用作饮食和运动的辅助剂，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

• 凭借上市十多年的显著临床疗效，西格列汀经受住了全球市场的考验，还引领了大批DPP-4抑制剂上市，也为其他DPP-4抑制剂的开发提供了一些绝佳机会。
  

• 该产品的化合物专利到期时间为2022年（CN1861077），磷酸盐水合物专利和晶型专利到期时间为2024年。

Trulicity®/度易达®    度拉糖肽   Eli Lilly

• 度拉糖肽注射液是一款每周注射 1 次的长效 GLP-1 （胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，2014 年 9 月获 FDA 批准上市。在国内，度拉糖肽于 2019 年 2 月首次获批上市，适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，包括单药以及接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者。

• 度拉糖肽（Trulicity）在 2021 年第 4 季度全球销售额 18.84 亿美元，同比增长 25%；全年收入 64.72 亿美元，同比增长 28%。2022 年上半年度拉糖肽收入达到 36.5 亿美元，同比增长 22%。

Prolia®/Xgeva®  安加维     地舒单抗     Amgen

• 骨巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞和表达RANK受体的破骨细胞样巨细胞组成，其发病机理是RANKL的过度表达引起肿瘤生长和骨质破坏。RANKL是破骨细胞形成、发挥功能和生存所必需的跨膜或可溶性蛋白；破骨细胞负责骨吸收，从而调节骨钙释放。

• 安加维®是由安进公司研发的一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性。RANK 受体信号传导促进了骨质溶解和肿瘤生长。安加维®通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。

Cosentyx®/可善挺®    司库奇尤单抗  Novartis

• IL-17是一种重要的促炎症因子，在银屑病、银屑病关节炎和强制性脊柱炎在内的多种自身免疫疾病的病程中发挥重要作用。基于这些发现，IL-17已成为此类疾病的一个重要治疗靶点，催生了多款重磅炸弹。

• Cosentyx是首个靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人单克隆抗体药物，可选择性地与IL-17A结合从而中和IL-17A的作用，免疫系统的活动。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已获批4个适应症（PsO--中重度斑块型银屑病、PsA--强直性脊柱炎 (PsA)、银屑病关节炎 --AS、放射学阴性中轴脊柱关节炎--nr-axSpA）。Cosentyx是首个靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人单克隆抗体药物，可选择性地与IL-17A结合从而中和IL-17A的作用，免疫系统的活动。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已获批4个适应症（PsO--中重度斑块型银屑病、PsA--强直性脊柱炎 (PsA)、银屑病关节炎 --AS、放射学阴性中轴脊柱关节炎--nr-axSpA）。
  

Entyvio®/安吉优®     维得利单抗  Takeda

• Entyvio是一种肠道选择性生物制剂，其活性药物成分vedolizumab是一种全人源化单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环（circulating）白细胞，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。

• Entyvio静脉（IV）制剂于2014年5月获美国和欧盟批准上市，用于治疗对常规治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）成人患者。目前，Entyvio静脉（IV）制剂在全球71个国家上市销售。UC和CD是2种最常见的炎症性肠病（IBD）。

Victoza®  利拉鲁肽  Novo Nordisk

• Victoza（利拉鲁肽）是诺和诺德的一款重磅降糖药，其活性药物成分liraglutide（利拉鲁肽）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够刺激天然胰岛素的分泌。在临床研究中，liraglutide不仅能显著改善血糖控制，还能有效减肥并改善肥胖相关合并症。

• 利拉鲁肽的减肥功效衍生的市场前景不必多言。