中药治疗原发性肝癌的研究进展
来源 TMR Publishing Group
作者 Traditional Medicine Research 编辑部
癌症是全球第二大死亡原因，对人类健康构成严重威胁。原发性肝癌(PLC)是全球最常见的癌症死亡原因之一，在所以癌症发病率中排名第五，死亡率排名第三。PLC包括三种病理类型：肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC混合型。2021年，美国预计将有42230例HCC和ICC新病例和30230例新死亡病例。在中国男性和女性癌症死亡率因素中排名分别为第二和第三。肝炎、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病和酗酒都是常见的危险因素。
PLC常见的治疗方法包括手术切除、肝移植、化疗和消融。化疗是晚期肝癌的首选。经导管动脉化疗栓塞(TACE)是临床实践中的首选方法。然而，术后也存在着复发、肝供体缺乏、耐药、化疗药物的长期毒性作用、恢复不良等挑战。迫切需要开发一种安全有效的治疗方法。许多临床研究报道，中药(TCM)在改善晚期PLC相关症状、减少肿瘤复发、控制疾病进展方面具有良好的作用。在中国和一些东南亚国家，中药制剂已被用于恶性肿瘤的临床治疗，包括PLC。此外，中药作为辅助治疗可能会延长HCC患者的生存时间，提高总生存率。在目前基于中西医结合的治疗中，中药制剂联合TACE治疗肝癌可降低甲胎蛋白水平和TACE毒不良反应的发生率。此外，中药制剂可提高术后肝癌患者的细胞免疫功能和自然杀伤细胞水平。深入研究中西医结合防治PLC的疗效和安全性，将进一步提高我们的认识。
癌症的发展包括多个复杂的阶段，包括起始、促进和进展，它依赖于炎症反应、血管生成和宿主免疫降低。大多数癌症患者在癌症的中晚期表现出免疫力下降。炎症有助于癌症的发展，并促进肿瘤发生的所有阶段的，而血管生成则加剧了癌细胞的增殖和转移。消除现有的肿瘤血管，防止新的血管形成，从而限制肿瘤细胞的营养，是临床上防止血管生成的一种常用方法。已有研究报道，中药肿瘤治疗的机制包括诱导癌细胞凋亡和自噬、抑制正常细胞的自噬、促进细胞周期阻滞、改变肿瘤微环境、抑制癌细胞血管生成和转移、抗炎、抗氧化和免疫抑制等。中药具有抗炎、免疫调节、抑制血管再生等作用。因此，我们支持中医在PLC发展的各个阶段的应用。例如，生物碱可以预防和治疗癌症。它们的抗肿瘤机制并不是直接杀死癌细胞，而是促进细胞凋亡、自噬、坏死、细胞周期中断，并抑制细胞生长、增殖、分化、迁移和侵袭。此外，中药具有在肿瘤治疗中的低毒、特异性强、疗效高等优点，因此在医疗保健系统中发挥着积极的作用。
使用中医治疗癌症的历史很悠久。在殷朝（1600年B.C.E.–1046）在中国河南省安阳出土的甲骨文描述了女性乳房上的肿块“像岩石坑洞，坚硬而坚不可摧”，直到最近，台湾人一直把乳腺癌称为“牛奶石”。在公元前12世纪，周立·天冠描述道“选了八名医生负责肿胀、溃疡等疾病”，所以直到最近，韩国和日本仍称肿瘤为“肿胀溃疡”，其中“舌菌、反流、肺孢子虫”散布在古代文献中，都是对现代恶性肿瘤临床表现的描述。
《黄帝内经》总结了以往的临床记录，建立了运用中医整体概念原则和辩证理论治疗、注重病因、症状、肿瘤诊断、治疗、预后、预防的理论体系。中医认为，“气血瘀”导致肿瘤形成，这是中医肿瘤治疗的基础。常用草本植物荆芥对“消瘀破气”的功效最早记载在《本草纲目》种，它具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗病毒和抑菌作用。在临床研究中，以中药或中药为基础的中药（如中药处方智毅粉、银桥粉、止咳祛痰、清热解毒）也常用于治疗癌症及相关疾病。此外，三七分布在中国西南部、缅甸、尼泊尔，是一种在中国和亚洲其他国家应用悠久的药物。最早的科学描述是在《本草纲目》中。三七传统上用于促进血液循环、除瘀、消除肿块、恢复气。最近的研究报道，三七具有抗肿瘤作用。Lin等人发现了其对肝癌的治疗作用。
中医近年来成为现代PLC研究和综合治疗的一部分。目前中国市场上提供的保肝处方和临床应用的中药制剂。通过使用真实的临床治疗病例来确定这些物质的疗效和安全性。研究了中药抗PLC单体组分的作用和机理（图1）。本文旨在为进一步研究PLC的中医治疗和合理的临床应用提供科学参考。
PLC治疗中的常用中药
中药作为一种抗细胞毒增强体质强化药物，长期以来在缓解临床症状、提高生活质量和免疫功能、预防复发转移、延缓肿瘤进展、延长肿瘤患者生存时间等方面发挥重要作用。中药及其提取物对PLC具有独特的治疗作用，在肿瘤的治疗和免疫调节中起着重要的作用。PLC独特的免疫耐受环境往往导致肿瘤进展和转移，中药可逆转。中医可作为辅助治疗，提高生存率，减少药物相关不良反应，提高终末期癌症患者的生活质量。对普通单一中药进行了深入的研究，在现代药理学和疗效方面取得了巨大的成就。基于中药的活性成分，探索新的有效单体化合物。中草药中的姜黄素、小黄碱和萝卜硫素可激活血液循环和解毒，已用于治疗肝癌。利用中药单体组分治疗HCC的研究越来越多。研究发现，铁皮石斛多糖显著抑制人肝癌HepG2细胞增殖，呈剂量依赖性和时间依赖性。此外，小檗碱与化疗药物通过诱导细胞周期阻滞、凋亡和自噬协同抑制肿瘤增殖。研究单体及其有效成分的抗病机制，为进一步筛选、设定和优化相容性比、探索中药复方的抗病机制提供了依据。
处方是各种中草药的组合，根据患者的病情、药物特性和治疗要求，需要合适的给药方案。中药由固定处方组成，适合广谱使用。补水、增强人体免疫功能等效果在晚期PLC的替代和补充治疗中得到了广泛的应用。在本研究中，我们收集了主流的抗肝癌处方和中药（表2和表3），并分析了其组成和疗效。
中医疗效的临床评价
中医现代化的一个主要障碍是缺乏严格的临床和科学评价。采用多项双盲、对照、随机试验评价中药治疗肝癌的疗效，一些最流行的中药也进行了临床评估（表4）。
西诺布福他林注射液是一种以西诺布福他林为主要成分的中国专利药物，常用于PLC的综合治疗。通过增加T细胞生长因子（白细胞介素2）、人干扰素分泌和自然杀伤细胞活性，促进树突细胞成熟，上调树突细胞上共刺激分子的表达，增强免疫力和抗肿瘤能力。Zhou等人招募了1142例患者（实验组和对照组分别为578例、564例），进行了一项盲法、随机对照试验，评价中药治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。与对照组相比，实验组在肿瘤反应、1年生存率、卡诺夫斯基表现状态、疼痛缓解和严重副作用（恶心、呕吐、白细胞减少）的缓解方面均有统计学意义的改善。这证实了中医在肿瘤的辅助治疗中发挥了作用。
康艾注射液(中国FDA批准号：Z20026868)是由人参、黄芪、苦参组成的中药。它能增强免疫力，诱导细胞凋亡，抑制肝癌细胞[53]的侵袭和转移。在Wang等人的研究中，89例中度HCC患者被分为两组：TACE+康艾注射液组(n=48)，重复TACE+康艾注射液组(n=41)和TACE单独组(n=41)。以总生存期和放射学进展的时间为终点。与TACE组相比，TACE+康艾注射液组的中位总生存期和放射学进展时间更长。1年，2年，3年总生存率在TACE+康艾注射液组明显高于TACE组，而1年和2年总生存率在TACE+康艾注射液组组明显低于TACE组。TACE+康艾注射液组肝内、肝外转移和栓塞后综合征的发生率明显低于TACE组。在这项非随机研究中，TACE+康艾注射液组治疗中间度HCC患者比单独使用TACE更有效。
小艾平注射液(中国FDA批准号：Z20063919)可抑制培养的HCC细胞的增殖并诱导其分化，如人HCC细胞、BEL-7404和HepG2，还可以提高5-氟尿嘧啶化疗的疗效。此外，小艾平注射液对免疫干细胞和造血干细胞的毒性最小，还可促进T和B淋巴细胞的增殖。为了评价小艾平注射液治疗非小细胞肺癌的疗效，共2725例24项晚期非小细胞肺癌患者。其中863例患者接受小艾平注射联合铂化疗实验组，其余862例患者以单纯铂类化疗作为对照组。实验组的肿瘤反应率优于对照组。不良事件发生率较低，免疫功能增强。
金龙胶囊(中国FDA批准号：Z10980041)是一种纯净的抗肿瘤中药，体现了“增强免疫消除致病因素”的原则，由守宫、金钱白花蛇、蕲蛇组成。金龙胶囊可以通过增加巨噬细胞、淋巴因子、干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子的活性来增强免疫功能。有研究汇总了56项研究，包括25项临床试验，涉及2161名患者，报告称，与仅接受常规治疗的患者相比，接受联合治疗的患者显著提高了反应率。涉及1014名HCC患者的8项临床试验报告了总生存率的显著增加，使用金龙胶囊和常规方法治疗的患者的不良事件发生率较低，包括白细胞减少、肝毒性和骨髓抑制。
扶正化瘀胶囊是一种可改善临床症状的有效抗纤维化中药(中国FDA批准号：Z20020073)。一项研究纳入了842例患者，其中270例接受扶正化瘀胶囊治疗6个月以上，结果显示，扶正化瘀胶囊组的总胆红素、谷氨酰基转移酶、白细胞计数、凝血酶原活性、甲胎蛋白等指标均高于对照组，扶正化瘀胶囊组肌酸水平较低。治疗12个月以上后，扶正化瘀胶囊组PLC的发生率明显低于对照组。长时间用扶正化瘀胶囊治疗，可降低PLC发生率。
中医经过数千年的应用，已发展成一个相对成熟的医疗体系。然而，中药治疗PLC的有效性和标准化仍有待确定。本研究提供中医治疗的临床研究资料，合理借鉴流行病学和循证方法和循证医学确定标准。基于网络药理学和代谢组学预测相应的作用靶点和机制，为确定疗效提供了科学依据。
中药治疗PLC的作用机制
在中国，中医长期以来一直是有效的预防肝癌的方法。许多中药具有抗炎、抗纤维化、抗脂毒和抗癌活性，具有改善肝脏疾病的潜力。中药独特的天然成分通过抑制细胞增殖、转移和血管形成，改变细胞形态，促进细胞凋亡和自噬，触发细胞周期等机制在预防肝癌中发挥重要作用。这些生物途径是相互关联的，将多个靶点结合起来，以达到治疗效果。
中医与促进细胞周期停滞
用苦参碱处理的HepG2细胞的活力降低，凋亡率增加，迁移反应迟钝，增殖能力受损。苦参碱可激活线粒体裂变，导致线粒体功能障碍和氧化应激，从而破坏能量代谢，启动细胞凋亡。小檗碱是一种具有低毒性的天然异喹啉类生物碱。它存在于多种药用植物中，包括黄连、小檗、白毛茛、黄芩、黄芪。小檗碱对肝损伤具有抗炎、抗癌和改善作用。肿瘤蛋白P53是一个关键的肿瘤抑制基因，通过表达p53蛋白在受损细胞中翻译，启动细胞凋亡。小檗碱激活野生型肿瘤蛋白，肿瘤蛋白P53，增加PLC中miR-23a的表达，导致G2-M细胞的细胞周期中断。研究发现，凋亡素在体外抑制PLC细胞增殖和凋亡，主要抑制PLC细胞增殖和体内肿瘤形成，从而抑制细胞生长。
中药诱导癌细胞凋亡和自噬，抑制正常细胞的自噬
细胞凋亡是HCC中研究最广泛的细胞过程之一。自噬是一种促进细胞死亡的过程，是PLC治疗的一个靶点，可以促进抗癌治疗反应。细胞中促凋亡和抗凋亡因子相互作用的平衡决定了细胞接近凋亡阈值的程度。癌细胞通过介导正常细胞自噬产生的营养物质来满足其生长和增殖的需要。因此，抑制正常细胞自噬或促进癌细胞自噬可以抑制肿瘤的发展。大黄是一种中药和食物，大黄酸和大黄素是主要的生物活性成分。大黄素通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导人肝细胞自噬并抑制人肝细胞凋亡。苦参碱是一种生物碱，通过抑制线粒体自噬和PINK1/Parkin通路来促进HCC细胞凋亡。细胞凋亡增加通过内质网应激发生，麝香诱导的自噬与AMP激酶/mTOR复合物1信号通路密切相关。
中药抑制肿瘤细胞的血管生成和转移
血运重建形成微循环，为早期癌细胞提供增加的毛细血管血供和充足的营养，从而增强复制。它还为癌细胞通过血管和淋巴结转移提供了一条途径。肿瘤周围的血管壁比正常血管更弱，允许肿瘤细胞进入血液并转移。阻断和控制血管再生可有效治疗早期癌症。肿瘤的生长和转移依赖于血管生成及其调控因子。一些中药以血管生成为靶点，影响人体肿瘤的生长和繁殖。双氢青蒿素是青蒿素的一种衍生物，通过减少翻译控制的肿瘤蛋白的数量来抑制癌细胞的侵袭和迁移。南花藤（圆角天茅）提取物下调缺氧诱导的癌细胞上皮-间充质转化，抑制的进一步侵袭和迁移。白藜芦醇可通过抑制糖酵解和调节内皮细胞中的丙酮酸激酶同工酶M2型核易位来抑制血管生成。石蒜碱可降低基质金属蛋白酶，特别是基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达，且呈浓度依赖性的。基质金属蛋白酶是参与肿瘤细胞侵袭和转移的主要蛋白水解酶。大黄素在鱼和三阴性乳腺癌小鼠模型[82]中具有很强的抗血管生成活性。
中药诱导的再生微环境及DNA甲基化研究
PLC具有许多致病因素，受基因调控的影响，且容易突变。虽然其发病机制尚不清楚，但表观遗传学在肝癌的发生发展中起着重要作用。表观遗传修饰不会改变DNA序列，但确实影响基因表达，并在代内或代间稳定遗传。DNA甲基化是第一个鉴定的表观遗传机制。异常的DNA甲基化是癌症发病和进展的关键。肿瘤相关基因特定位点的异常DNA甲基化与多种恶性肿瘤中的染色质重塑和异常基因表达有关。研究表明，DNA甲基化可以加速异常肝再生微环境的形成，引起血管生成和微循环系统的形成，为癌细胞的增殖和转移提供良好的环境，从而促进肝癌的发展。因此，靶向特异性抑制DNA甲基化或抑制异常的肝再生微环境是一种潜在的抗肝癌策略。
白藜芦醇抑制DNA甲基化，而甲基化受DNA甲基转移酶(DNMT)的影响，包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，白藜芦醇可以阻断转录过程，沉默MAML2基因(致癌性notch信号通路的共激活因子)，并显著降低甲基转移酶蛋白的表达，从而达到抗癌作用。此外，水果和蔬菜中丰富的维生素C也广泛参与DNA甲基化，从而发挥抗肿瘤作用。
中药对先天免疫反应的调节作用
肿瘤的生长和进展与免疫抑制有关，癌症患者的先天免疫功能通常会出现不同程度的下降，所以破坏癌细胞、调节机体的免疫功能和微环境也很重要。肝炎病毒感染、慢性酒精滥用和脂质积累可破坏高度调节的肝脏免疫系统，并诱导有害的肝脏炎症，从而可能导致PLC。中药含有丰富的化学成分，包括生物碱、多糖、糖苷和类黄酮。这些成分具有多种生理功能，可以不同程度地调节先天免疫反应。中药可增加炎症因子的表达，减少免疫抑制细胞因子的产生。例如柴胡，特别是柴香皂苷A、柴胡皂苷C和柴胡皂苷D，可以通过增加CD4+/CD8+T细胞比例和白细胞介素-10的表达，抑制肿瘤坏死因子和白细胞介素-18的产生。在另一项研究中，柴胡皂苷A诱导Wnt/β-连环蛋白通路的激活，T细胞因子1和淋巴增强因子1的表达，并促进骨髓基质细胞成骨分化，可能间接调控造血干细胞形成。
肝癌治疗的各种中医机制仍有待确定。我们发现中医在各种癌症的治疗方面具有高度多样化。例如，姜黄素可以通过调节非编码RNA来治疗癌症，使化疗耐药的胰腺癌细胞敏感。此外，姜黄素还可以通过下调HCC中HOX转录本反义RNA的表达来直接抑制细胞迁移。中医在不同类型的癌症中也有完全不同的作用机制。抗癌素胶囊是一种广泛用于治疗胃癌的抗癌药物，主要通过Akt/mTOR通路抑制人胃癌细胞的增殖和迁移。抗癌素胶囊还可以通过抑制ErbB/EGFR信号通路抑制HCC的集落形成、细胞侵袭、迁移和凋亡。这与之前的一项关于胃癌的研究结果一致，通过不同的信号通路抑制癌细胞增殖，在不同类型的癌症中具有相同的治疗效果。此外，护肝片是一种在治疗肝癌方面具有独特的优势的中药。护肝片可以降低转氨酶，修复受损肝细胞，加速肝脏代谢，保护肝细胞，并通过触发自噬，抑制细胞周期发挥抗肿瘤作用。肝片可以破坏肝癌细胞，同时保护正常肝组织。
结论
中药可以改善肝癌症状、减少不良反应、提高生存时间和生活质量，在治疗肝癌方面具有独特的作用。中医发挥了与西医相同的作用，中医综合治疗逐渐显示出其独特的优势。虽然中医在肝癌临床治疗中常用，但仍存在一些挑战。中药因其复杂性、整体概念和症状研究而受到质疑。中草药中各种成分的协同或拮抗作用尚不清楚，是一个主要缺点。此外，中药的未知质量以及与药效学和毒理学机制分析相关的挑战阻碍了其现代的接受。随着研究的发展和标准化，中医在肝癌治疗方面的优势将更加明显，可能提供一种新的肝癌治疗方法。
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引用格式
Liao K, Gong LY, Yang Y, et al. A comprehensive review of research progress in Chinese medicines for primary liver cancer treatment. Tradit Med Res. 2022;7(2):10. doi:10.53388/TMR20220207263
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