纳米自组装分子通过调控巨噬细胞阻断AKI-CKD向纤维化进展的研究
急性肾损伤（AKI）进展至纤维化后尚无有效的治疗手段。此前已有研究发现，M2型巨噬细胞是急性肾损伤（AKI）向肾脏纤维化发展过程中的核心调控者和直接参与者。因此，设计一种通过靶向M2型巨噬细胞进行免疫微环境调控的策略具有现实意义。
来自中国人民解放军总医院第一医学中心的研究团队设计了一种纳米自组装糖肽BIVA-PK，通过靶向纤维化微环境中的M2型巨噬细胞并促使其凋亡，调控局部免疫微环境，实现抗纤维化作用。
BIVA-PK由甘露糖修饰多肽、Cathepsin B 内切酶识别位点、促凋亡KLA多肽三部分构成，靶向识别M2巨噬细胞表面的甘露糖受体（CD206），内化后被溶酶体内的 Cathepsin B 酶识别剪切，促凋亡KLA多肽自组装滞留在胞浆，启动细胞色素C介导的细胞凋亡。
随后，将M2巨噬细胞、肾小管上皮细胞（NRK52）与荧光探针标记的 BIVA-PK共孵育2h，高内涵成像检测细胞靶向选择性。将不同浓度的BIVA-PK与M2巨噬细胞及NRK52细胞共孵育，CCK8测定细胞活性并计算药物剂量效应关系。利用C57BL/6J小鼠构建单侧肾脏缺血再灌注损伤纤维化模型（IRIx），对IRIx模型小鼠肾脏行质谱流式及细胞因子检测。
实验结果发现，BIVA-PK主要在M2型巨噬细胞内富集，在肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞内无富集。CCK8结果示BIVA-PK对M2型巨细胞有明显促亡作用，对肾固有细胞几乎无影响。
在小鼠肾脏纤维化模型中，BIVA-PK 给药组血肌及尿素氮显著降低，肾脏病提示纤维化面积显著减少，纤维化标志物a-SMA 表达显著降低。注射BIVA-PK后CD206+巨细胞亚群明显低于单纯模型组，促进纤维化细胞因子下调、炎症细胞因子下调。
这些结果显示，纳米自组装靶向促凋亡糖肽BIVA-PK对M2型巨噬细胞具有靶向及促凋亡活性，在肾脏局部明显集。BIVA-PK通过诱导M2型巨噬细胞凋亡，调控肾脏局部免疫微环境，从而保护肾功能、抑制AKI向纤维化进展，是肾脏纤维化的新治疗策略。
