越老越聪明？耶鲁大学：提高这种蛋白水平，延寿30%，增强认知！
在古希腊神话中，宙斯的女儿克洛托（Klotho）、莱切西斯（Lechesis）和阿特罗波斯（Atropos）被称作命运三女神，她们掌管着生命之线。其中，克洛托负责纺织生命之线，能够决定一个人何时出生和死亡。
1997年，东京国立神经科学研究所Makoto Kuro-o教授发现一种在决定寿命方面发挥重要作用的基因，并赋予其命运女神“Klotho”之名。
Klotho基因的缺陷会导致早衰或寿命缩短，而它的过表达在小鼠中最高能达到延寿30%的效果[1]。
图注：命运三女神
近期，美国耶鲁大学Stacy A. Castner和加州大学Dena B. Dubal团队发现，提高长寿基因Klotho水平还有助于增强衰老非人灵长类动物的认知能力，填补了这方面研究的空白。
PART 01 小鼠之外：人类高度同源动物模型的利用
长寿基因Klotho会随着年龄增长而下降。此前，已有试验证明，通过转基因过度表达和急性外周血给药提高Klotho后，小鼠认知功能也能得到增强。
本研究则进一步选择了与人类有93%发育相似性的恒河猴作为动物模型，以探究提高Klotho是否能保护非人灵长类动物由年龄引起的认知衰退和突触变化。
动物平均年龄为22岁，换算成人类等效年龄约为65岁。
实验人员首先生成了适用于恒河猴的Klotho蛋白（与人类96%同源），并对该蛋白的活性进行了功能验证。通过外周血将不同浓度的Klotho蛋白（0.4~30μg kg-1 sc）注射进恒河猴体内，4小时后收集血清观察Klotho水平变化。
在随后2周内，经过一系列空间延迟反应任务对老年恒河猴进行认知测试。简单说来，先向动物们展示放置食物奖励的模块，遮挡各模块制造延迟后，让猴子再次进行选择。从而评估其正常记忆负荷（较简单任务）和高记忆负荷（较困难任务）能力。
这一过程涉及到海马体和前额皮质，二者对于认知能力十分重要，且随着衰老会出现功能性改变[2]。
图注：空间延迟反应测试示意图
PART 02 提升5倍Klotho，一朝回到“出生时”
这项实验结果如何呢？首先，研究人员证实了低剂量注射Klotho能够有效提高非人灵长类动物血清中该长寿因子的水平。
在10μg kg-1浓度下，血清中长寿蛋白Klotho增加5倍之多，这也是能够观察到显著提升的最低注射剂量。
无巧不成书，对于人类来说，脐带血中的Klotho水平也比成年时期高出5倍，似乎以该浓度补充Klotho一举就能恢复到新生时的状态。
图注：在10μg kg-1浓度下能观察到Klotho显著提升
长寿蛋白Klotho水平提高是否意味着老恒河猴们也变“聪明”了呢？可喜可贺，动物们在认知测试中交上了一份令人满意的答卷。
与对照组相比，在简单和困难两种模式的测试中，注射10μg kg-1浓度的Klotho都明显增强了老年恒河猴的认知能力。并且，2周内能持续观察到衰老恒河猴的认知增强。
图注：单次注射Klotho蛋白后，恒河猴在不同难易度测试中的认知表现
不过，研究人员发现，并非Klotho剂量越高，认知增强效果越显著。例如，20和30μg kg-1浓度下，恒河猴的认知改善并不明显。相反，更高剂量的Klotho对于小鼠认知能力持久有效。此间差异，可能与恒河猴更复杂的大脑结构和神经网络有关。
时光派点评
在有关Klotho不胜枚举的小鼠实验中，本项以非人灵长类动物为对象的研究着实让人眼前一亮。考虑到人类与恒河猴更高程度的相似性，本试验提供了有力证据表明注射Klotho可能改善老年人的认知。
除了提高认知，Klotho还参与调节了衰老过程中的许多路径，例如调节磷酸盐稳态、胰岛素信号传导，以及细胞内信号通路等；而Klotho缺陷则以内皮功能障碍、动脉硬化、高血压、血管生成受损等为特征[3]。
因此，该基因对于人体的重要性不言而喻。为提高人体Klotho水平，美国BioLeonhardt公司甚至设计了一套特殊的生物电连体服，通过电刺激信号辅助促进Klotho产生，声称可提高到基线水平的150%[4]。
图注：BioLeonhardt官网的生物电套装
派派检索后发现，黑科技加持下的这套“战服”价格自然不菲，最便宜的一套瑜伽裤合人民币约2.9万元。相较而言，派派更倾向于选择适合普通人补充Klotho的途径，即维生素D补剂和运动[5,6]。
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