2022年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市新药37个，其中化学小分子22个；2021-2022年间承办（此为承办日期，在此文章中默认往后推一年）经批准的新药58个，其中化学小分子29个。在此分享经SYNTHIA™逆合成分析设计后的分子合成路线，以飨化学和药化从业者、爱好者。

此期发布的化合物为2022年3月美国FDA批准的一类/一类/二类新药Ganaxolone、Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan、Gallium Ga 68 gozetotide。此期分子中Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan、Gallium Ga 68 gozetotide均以游离态的形式存在，其中Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan以[ ]内酰胺键断裂的片段为分析对象，此文中不提供相关反应索引文献，如对引文感兴趣或者更多讨论请在文本最下方和我们进行联系。

本期分子

Ganaxolone  加奈索酮  Marinus

Approval  2022/3/18

方案一

方案1使用甲基锂和羰基进行反应，得到含有一对异构的产物经分离后拿到终产物。同样其他格式试剂也能达到此类效果，在具体实验中，需考虑实际收率以及位于17号碳位上的端基酮是否会参与反应并进行保护处理。

方案二

方案2中采用的起始物料来源于文献，通过对酮进行保护后，在3号位碳上插入一个甲基。此反应SYNTHIA™提醒可能会产生两个Cl未完全脱掉的副产物，如下图所示。经插入甲基后，再对保护的酮进行脱保护从而拿到终产物。

方案三

方案3中使用的起始物料价格较为便宜，通过对起始物料的双键还原后，对右侧的并环进行处理得到含共轭双键的羰基。使用Mitsunobu反应对羟基的构象进行转变后拿到R构型，通过三氯甲烷拿到终产物。此方案起始物料实惠，且对手性进行了处理，但步骤数稍多。

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan  Pluvicto  Novartis

Approval  2022/3/23

方案一

方案1采用了多个砌块逐片段的方式合成产物，对于SM1的合成，使用的是较为常规的方式，第一步采用了专利的反应步骤：US20040029290A1，第二步使用了常规的酰胺键合成的方法，值得一提的是，苄位的醛较为活泼，反应前需根据实际情况考虑是否对其保护。对于SM2使用了常规的还原、还原胺化、氰基水解等方式进行合成。再通过还原胺化和NH进行连接得到SM5，对于SM3的合成采用的也是常规的合成方案，对于SM4的合成引文如下：10.1021/JO00052A069，其中酸需要进行酯化处理后再进行反应。合成SM6后通过催化剂催化得到最终产物（相关引文：10.1021/ja011306o）。

方案二

方案2使用的方案略有不同，其中对于SM1脲基的合成较为冒险，在酸的存在下合成收率可能并不高，但可根据该思路通过其他方式来合成该基团，同时采用了开大环的方式构建长链。对于SM2的合成，采取了一步引入甲基及带胺的端基，通过还原胺化得到SM2，此步反应中酰胺基团上的NH活性较差，因此不参与反应。最后通过脱去一分子水拿到终产物，整体反应思路新颖，值得借鉴用来优化路线方案。但其中各步的收率需要斟酌，包括最后一步SYNTHIA™也提出了可能会产生多个副产物

Gallium Ga 68 gozetotide  Locametz  Novartis 

Approval  2022/3/23

方案一

方案1的中间体通过使用叠氮化合物进行合成，另一个中间体通过羟基合成异氰酸酯。通过氨基和异氰酸酯得到脲基，最后对氰基进行还原得到终产物。此反应中带氰基和叠氮的化合物分子量虽然不小，危险性降低，实际操作中仍需注意反应安全。

方案二

方案2中对第一个中间体的合成采用了更为常规的反应，在第二步的水解过程中需注意条件尽量温和，防止氰基水解。而对于第二个中间体的合成采用了开环的方式，经合成关键中间体后，使用常见的取代及还原反应拿到最终产物。

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关于SYNTHIA™

SYNTHIA™ (默克研发，源资科技代理）是一款AI赋能小分子化合物逆合成路线设计软件，它由有机化学家联合计算机专家对化学反应的规则和逻辑进行编码，将编码后的反应规则储存在SYNTHIA™的数据库中，历经19年精心设计，该数据库目前已包含10万多种手动编码的反应规则。利用SYNTHIA™可以轻松自定义搜索条件，可应用与于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。