预防老年痴呆，从干细胞的这项功能开始
干细胞是我们体内具有再生能力的细胞。在医学研发领域，干细胞治疗等再生医学技术一直是火爆的命题。
但是，想在体外培养干细胞可没那么容易。无论科学家们多么努力，都没办法给干细胞营造一个与人体内环境完全相同的“家”，于是它们大喊着“我不适应！”，纷纷发生氧化（产生ROS）和DNA损伤等应激反应，迅速衰老死亡。这一直是再生医学领域的难题。
最近，发布于美国国家科学院院刊（PNAS）的研究论文介绍了一种具有颠覆性意义的干细胞抗衰靶点。研究者们将“蛋白周转”这一概念引入干细胞研究中，填补了此领域的研究空白[1]。
针对干细胞衰老死亡的问题，过去的学者们发现，使用抗氧化剂N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）清除ROS能够起到一定效果，但效果并不稳定。我们仍需要搞清楚ROS在细胞中的具体来源和具体作用的细胞区域[2]。
除此之外，干预DNA损伤也是抵抗干细胞衰老的方法之一。但想要使用这种方法，首先要准确识别DNA损伤的位点，其次，这种直接作用于DNA的手段可能会导致DNA突变和致癌[2]。
除了这俩，科学家艺高人胆大，还有更逆天的创意：直接把已分化的正常细胞转化为具有再生能力的多能干细胞。这样就不担心干细胞会死啦，反正我们可以再造嘛！
2006年，日本科学家山中伸弥发现了4种转录因子，即著名的“山中因子”：Sox2、Oct4、KLF4和c-Myc，将它们导入已分化细胞，能够将细胞恢复至多能状态[3]。
以上种种方法真是令小编佩服科学家的创意，迫不及待地拿给大家参考。那么除了这些之外，本篇论文又介绍了怎样的独特机制呢？
本篇论文中，研究者首先发现能够降解错误折叠蛋白的蛋白——伴侣蛋白（例如本文主要研究的热休克蛋白HSP）在衰老细胞中的表达水平广泛降低，这一现象将干细胞衰老与蛋白质周转减弱联系了起来[1]。
什么是蛋白周转呢？就是细胞清除错误折叠蛋白的能力。这种能力由伴侣蛋白、转录因子和泛素蛋白连接酶共同协调达成[1]。
蛋白周转减弱导致错误折叠蛋白不断累积，不仅耽误正常蛋白的形成，而且形成“路障”，让细胞与细胞之间（比如神经元细胞之间）的交流不通畅，影响细胞的各种功能。这也是阿尔兹海默病和帕金森病等神经退行性疾病的关键发病机制[4]。
那么，蛋白周转机制具体是怎样运行的呢？一起来看看吧！
要研究机制，首先建立模型。研究者们将人类间充质干细胞培养至复制衰老点并进行热休克，作为衰老应激反应的体外模型。
研究者分析了衰老细胞中表达减弱的蛋白，将目标锁定在热休克蛋白70kDa（HSPA1A）网络。随后发现，晚期传代细胞，也就是衰老细胞的HSPA1A蛋白表达量显著比早期传代细胞低[1]。
图注：图注：早期传代（EP）细胞和晚期传代（LP）细胞在42℃下进行2小时热休克处理之前、期间和24小时后的免疫荧光图像，绿光表示细胞中稳定表达的蛋白（对照），白光表示目标蛋白HSPA1A。可以看出晚期传代（LP）细胞目标蛋白表达量显著较低。
接下来，研究者利用常/延迟微分方程 (ODE/DDE) 系统来模拟蛋白周转中关键因素的浓度。此模型反映了4个因素之间的相互作用：伴侣蛋白HSPA1A、转录因子HSF1、E3泛素蛋白连接酶 CHIP和细胞内错误折叠蛋白MFP。
其中，CHIP可泛素化伴侣蛋白和MFP，通过标记它们进行MFP的降解。但CHIP对MFP的亲和力大于对伴侣蛋白的亲和力[5]。故当细胞处于应激状态，MFP浓度高时，蛋白降解率下降；而在应激恢复期间，即MFP浓度低时，蛋白降解率反而上升。此机制导致错误折叠蛋白的积累[1]。
并且，衰老细胞CHIP水平显著降低，这更加速了错误折叠蛋白的毒性累积。
图注：早期传代（EP）细胞和晚期传代（LP）细胞在42℃下进行2小时热休克处理之前、期间和24小时后的免疫荧光图像，晚期传代（LP）细胞CHIP表达量显著较低。
随后，研究者们对比了衰老细胞热应激反应所需的时间及错误折叠蛋白的停留时间，结果显示，相较早期传代细胞，晚期传代（衰老）细胞蛋白毒性应激时间延长（从 10.3 小时到 12.7 小时），MFP曲线下的面积（即细胞中 MFP 的持久性）增加了约 30%[1]。此现象说明，面对应激，衰老细胞的恢复速度更慢，且错误折叠蛋白累积更多。
图注：晚期传代（LP）细胞毒性应激时间延长，错误折叠蛋白聚集更多
最后，研究者又利用蛋白质染色和转录组学分析，证实衰老细胞的确更容易发生应激诱导的蛋白质聚集和折叠状态变化[1]！
时光派点评
阅读文献后，派派发现这篇研究论文将干细胞耗竭、细胞衰老和蛋白质稳态丧失这3个衰老标识联系在了一起。
外界刺激-细胞产生应激反应-伴侣蛋白水平下降-蛋白周转减弱-蛋白质稳态丧失-干细胞衰老死亡，这一通路的阐明为再生医学、转化医学中的干细胞研究开辟了一条新的道路。并且此通路在衰老相关神经退行性疾病阿尔茨海默病和帕金森病的预防和治疗上也很有启发性。
如果真的有某种药物或治疗手段能精准靶向蛋白周转过程，清除神经细胞间不断累积的错误折叠蛋白，修复受损的大脑神经信号传导通路，小编相信它一定值得一项诺贝尔奖。
除了本篇论文中使用的分析方法外，最近火爆的人工智能程序AlphaFold也能分析蛋白结构、阐明更多蛋白周转通路。
说到这个，许多人认为AI会替代人们的职位，所以人类应该控制AI技术的发展。但小编觉得，新技术带来的浪潮是不可阻挡的，与其故步自封，不如顺势而行。不知屏幕前的你怎么看？
蓬勃生长，未来可期！
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参考文献
[1] Llewellyn, J., Mallikarjun, V., Appleton, E., Osipova, M., Gilbert, H. T. J., Richardson, S. M., Hubbard, S. J., & Swift, J. (2023). Loss of regulation of protein synthesis and turnover underpins an attenuated stress response in senescent human mesenchymal stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120(14), e2210745120. doi: 10.1073/pnas.2210745120
[2] Oh, J., Lee, Y., & Wagers, A. (2014). Stem cell aging: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities. Nature Medicine, 20(8), 870-880. doi: 10.1038/nm.3651
[3] Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663-676. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024
[4] Labbadia, J., & Morimoto, R. I. (2015). The biology of proteostasis in aging and disease. Annual review of biochemistry, 84, 435–464. doi: 10.1146/annurev-biochem-060614-033955
[5] Qian, S., McDonough, H., Boellmann, F., Cyr, D., & Patterson, C. (2006). CHIP-mediated stress recovery by sequential ubiquitination of substrates and Hsp70. Nature, 440(7083), 551-555. doi: 10.1038/nature04600
