哮喘治疗50年：一文梳理使用药物的变迁

支气管哮喘是临床常见的一种慢性气道疾病，主要特征是气道出现慢性炎症反应。据The Lancet（《柳叶刀》）2019年发表的「中国成人肺部健康研究」（CPH Study）结果显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率4.2%，患者数量达到4570万，而在全球，哮喘患者则超过3亿人。为了应对这样一个全球公共卫生与医疗保健问题，对哮喘的治疗在过去半个世纪发生了多次更迭。

爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，期刊Annals of Allergy, Asthma & Immunology（《过敏，哮喘和免疫学年鉴》）刊发文章，详细梳理了在过去的半个世纪里，我们对哮喘的治疗发生了怎样的变化。

1960s  简单实用是主流  

在20世纪60年代末，哮喘的治疗非常简单。对于慢性维持治疗，有能够抵消麻黄碱刺激副作用的含有拟交感神经麻黄碱、甲基黄嘌呤茶碱、***酸盐或羟嗪的片剂，在某些制剂中还有祛痰药。

其他慢性药物包括单独服用的碘祛痰剂和愈创木酚甘油醚，口服皮质类固醇泼尼松和甲基强的松龙，长效吸入的类固醇地塞米松。

对于急性治疗，有吸入给药的非选择性β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素，静脉注射氨茶碱，以及静脉和口服皮质类固醇。

1970s  茶碱地位飙升，ICS初登舞台  

20世纪70年代，多项研究关于茶碱与麻黄碱的相对疗效，以及从欧洲引进的2种新药——克罗莫林和间羟异丙肾上腺素的相对疗效进行了探索。

与安慰剂相比，当使用联合制剂中常见的麻黄碱或茶碱剂量作为单药给药时，哮喘症状没有得到更好的控制。在两倍于正常剂量时，麻黄碱仍然无效，但茶碱比安慰剂显示出更大的缓解作用；不过，在高剂量茶碱的基础上加用两倍于正常剂量的麻黄碱，并未出现哮喘症状的进一步改善。这一研究不仅导致麻黄碱使用的减少，而且使人们认识到最佳的茶碱血药浓度对实现支气管扩张的重要性。

克罗莫林在英国成为了治疗慢性哮喘的主要药物，它的缺点是无法扩张支气管，而且每天需要治疗4次。相比于异丙肾上腺素，间羟异丙肾上腺病作用时间更长，允许口服。针对这两种药物与单独使用常规剂量的茶碱的比较显示，茶碱可以更好地改善哮喘症状和肺功能。因此，对于表现出支气管收缩和支气管高反应性的疾病的治疗，茶碱被证明是最有效的支气管扩张剂。

1976年，来自英国的一种新的吸入型皮质类固醇(ICS)引入美国。倍氯米松作为一种独特的ICS，在局部使用时可发挥100%的效用，但口服后大部分药物在吸收后失去活性，导致效用降低。初登舞台的倍氯米松没有立即对茶碱构成威胁。倍氯米松的批准声明写道：“仅适用于使用糖皮质激素以控制支气管哮喘症状的患者”，并且“对于可以通过支气管扩张剂和其他非类固醇药物即可得到控制的哮喘，倍氯米松并不适用。”

事实上，在这两种药物问世10年后，美国过敏、哮喘和免疫学学会(American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology)进行了一项大型双盲试验，在700多名轻中度哮喘患者中比较了这两种药物的疗效。根据对症状的控制效果，首选药物为倍氯米松。

这可以看作是19世纪80年代末期哮喘治疗模式的写照,45%的受试者曾接受茶碱治疗,只有4%的人使用过倍氯米松,剩下的51%只用过短效β-肾上腺素受体激动剂或在某些情况下使用色甘酸。此后，茶碱和ICS的使用占比迅速发生逆转，因为这项研究和其他研究揭示了ICS在轻度和中度哮喘中的有效性，第一份专家组报告强调使用具有抗炎特性的药物治疗哮喘，并批准了一些比倍氯米松更有效的ICS。

1980s  光纤支气管镜技术助推ICS确立地位  分级治疗理念初步成型

20世纪80年代，光纤支气管镜出现，通过对稳定型哮喘患者进行支气管黏膜活检发现慢性炎症的证据。最常见的炎性细胞是嗜酸性粒细胞，甚至在轻度、早期和间歇性哮喘患者的气道中也存在。

从1980年到1987年，美国哮喘的患病率和死亡率分别上升了29%和31%。国家心肺血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)发起了国家哮喘教育计划项目，该计划首先任命了一个哮喘治疗专家小组来制定指导方针，以改善哮喘检测和治疗的状况。专家组于1989年至1991年召开首次会议。他们将哮喘定义为以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的肺部疾病。由此产生的指南建议进行分级药物治疗：

· 轻度发作期哮喘，必要时给予吸入性β-肾上腺素受体激动剂；

· 中度哮喘进行每日抗炎治疗，使用ICS或克罗莫林钠，必要时加用支气管扩张剂；

· 对于严重哮喘，以是否需要使用口服皮质类固醇来界定。

1990s  新型哮喘疗法出现，LABA安全性得到证实  

20世纪90年代中期，召开了第二次专家组会议，主要目的是评估一些哮喘新药的定位，包括长效β-肾上腺素受体激动剂（LABA）-沙美特罗、白三烯通路调节剂-扎鲁司特和抗胆碱能异丙托溴铵-齐留通，以及可以提供3个剂量( 44μgm , 110μgm , 220μgm )选择，用于治疗各种严重程度哮喘的强力ICS-丙酸氟替卡松。

专家小组将哮喘药物分为长期控制药物和快速缓解药物，并修改了哮喘分步疗法：

· 第一步，用短效β-肾上腺素受体激动剂治疗轻度间歇性哮喘，每周两次;

· 第二步，对于轻度持续性哮喘，使用抗炎药治疗;

· 第三步，对中度持续性哮喘，用中剂量ICS或ICS加LABA治疗;

· 第四步，对严重持续性哮喘，需要大剂量ICS加LABA，如有必要，口服皮质类固醇。

LABA的安全性一直是专家们关注的焦点，为此，美国食品和药物管理局(FDA)授权了一项上市后研究，在研究中，患者被随机分配到他们目前的药物中加入沙美特罗或安慰剂的两组。这项研究被称为“沙美特罗多中心哮喘研究试验”，在纳入26000名受试者后进行的中期分析显示，非裔美国受试者中致命和接近致命反应的发生率增加。事后分析表明，这一差异主要是由于非裔美国人的哮喘往往更严重并且较少使用皮质类固醇。10年后，随着FDA授权的另一项大型研究发现，在吸入性糖皮质激素中加入LABAs后，严重后果的发生率没有增加，这一问题得到了解决。

2000-至今  生物制剂崭露头角，非2型、非嗜酸性粒细胞性哮喘成为未来突破的重点

2007年召开了第三次专家组会议并发布指南。该指南纳入了氟替卡松与沙美特罗、布地奈德与福莫特罗和抗免疫球蛋白E单克隆抗体奥马珠单抗的联合使用。同时，专家们意识到哮喘控制的重要性。

针对2014年确定的6个重点领域，指南(EPR4)于2020年12月发布了部分更新。EPR4提出的哮喘治疗的主要变化包括步骤3和步骤4，建议4岁至成年患者使用ICS加福莫特罗联合吸入器作为快速缓解剂和日常控制剂。在这种情况下，福莫特罗的特别推荐是由于它起效迅速，而其他LABAs的支气管扩张起效很慢。

在制定EPR4的优先领域时，奥马利单抗是唯一获得FDA批准的生物制剂。在新批准的4种生物制剂中，美泊利单抗和瑞利珠单抗是IL-5拮抗剂，贝那利珠单抗是针对IL-5受体的，而达必妥是IL-4受体拮抗剂，可阻断IL-4和IL-13。所有批准用于哮喘的生物制品都是针对阻断2型(TH2, T2-high)通路，因此，这种分型的哮喘似乎在目前可用的药物中能得到很好的治疗。

美国哮喘的死亡率从1980年的14.3人/百万人开始上升，1990年至1995年达到顶峰，超过20人/百万人，到2016年降至10人/百万人。据推测，这一进步的部分原因是由于上述提到的哮喘治疗的创新。

虽然在过去的50年里，哮喘治疗的变化是显著的，但并不是所有的哮喘患者都得到了同样的好处。几项针对服用类固醇的轻、中度哮喘患者的研究发现，大约一半的患者存在非嗜酸性炎症。这显然是一个异质性群体，有些患者与吸烟、肥胖、空气污染或与莫拉克氏菌、链球菌和嗜血杆菌的慢性感染有关，这些患者通常对糖皮质激素反应差。总的来说，这种治疗对这些患者不如对2型哮喘患者成功。

在未来几年，我们可能会在非2型、非嗜酸性粒细胞性哮喘患者中看到哮喘药物治疗的最大变化。

本文作者：楠哥

参考文献

Harold S. Nelson, How our treatment of asthma has changed in the last half century, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 127, Issue 5, 2021, Pages 518-519.