破坏X功能的副黏病毒——腮腺炎病毒
杜鹃：今天介绍的是腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)。
简介
腮腺炎病毒（Mumps Virus/MuV），科学名称为经典腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)，是引起腮腺炎的病毒。腮腺炎病毒包含一个由核糖核酸（RNA）组成的反义基因组，其编码包含9种蛋白质的7个基因。它的形状是多形的，直径为100至600纳米——病毒的球状体直径为150纳米，由被衣壳包围的基因组组成，而衣壳又被病毒包膜包围。 腮腺炎病毒共有十二个基因型，它们的地理分布不同。 与其他RNA病毒相比，腮腺炎病毒的突变率非常低。
人类是腮腺炎病毒的唯一天然宿主。 感染的特征是耳朵前面的腮腺发炎。 症状通常会在几周内自我缓解，但可能会发生长期并发症。 用疫苗可以预防感染。腮腺炎病毒包含多种抵抗免疫系统的机制，使得免疫系统对腮腺炎病毒的天生反应较弱。
腮腺炎病毒最初于1934年被确认为流行性腮腺炎的病因，并于1945年首次分离出来。分离后的几年内，已经开发出了针对腮腺炎病毒感染的疫苗。腮腺炎病毒在1971年被首次确认为一个物种。它是腮腺炎病毒(Rubulavirus)亚科，副粘病毒科(Paramyxovirus)的正腮腺炎病毒(Orthorubulavirus)属的典型物种。
病毒基因组
腮腺炎病毒包含一个非分段的线性基因组，其长度为15384个核苷酸，由核糖核酸（RNA）制成。 基因组具有负面意义，因此信使RNA（mRNA）可以直接从基因组转录。 腮腺炎病毒按以下顺序编码七个基因：
1.核蛋白（N）
2. V / P / I（V / phospho-（P）/ I）蛋白
3.基质（M）蛋白，病毒体中含量最丰富的蛋白。
4.融合蛋白
5.小疏水（SH）跨膜蛋白
6.血凝素神经氨酸酶（HN）
7.大（L）蛋白。
L和P蛋白结合形成RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。RdRp既充当复制酶以复制基因组，又充当转录酶以转录来自基因组的mRNA。与其他蛋白质不同，I蛋白的功能尚不清楚。
病毒的结构
腮腺炎病毒的基因组被N种蛋白包裹，形成了一个柔软的，松散卷曲的螺旋核糖核蛋白（RNP）复合体，该复合体由被RdRp结合的核衣壳包围的基因组组成。RNP被一层脂质膜包裹，该膜的表面含有两种与HN和F糖蛋白相对应的尖峰。 在包膜的内侧发现M蛋白，将包膜连接到RNP。 病毒粒子的大小从100到600纳米（nm）不等，形状是多形的。附带说明一下，病毒的球状体直径为150纳米。
感染周期
腮腺炎病毒首先通过HN蛋白的受体唾液酸与宿主细胞结合，从而与宿主细胞相互作用，后者与宿主细胞表面的唾液酸受体结合。 附着后，F蛋白被触发并开始将病毒包膜与宿主细胞的膜融合。
F蛋白通过从亚稳态转变为重折叠结构，再转变为更稳定的发夹结构，从而使包括RNP在内的病毒体内容物释放到宿主细胞质中。
进入宿主细胞后，RdRp开始从RNP内部的基因组中转录mRNA。 转录起始于启动子区域的3'-末端（通常称为“三个主要末端”），并依次移向5'-末端。 每个基因转录一条mRNA链，在转录一个基因之前，必须先对所有基因进行顺序转录。 接近3'末端的基因以最高频率转录，随着RdRp接近5'末端，频率降低。 RdRp在mRNA的5'端合成一个帽，在3'端合成一个聚腺苷酸尾，由数百个连续的腺嘌呤组成。 转录基因后，RdRp会将其释放到细胞质中，供宿主核糖体随后翻译病毒蛋白。V和P蛋白由同一基因编码，因此在转录mRNA时，RdRp通过在mRNA中插入两个非模板化的鸟嘌呤来转录mRNA，从而转录P蛋白。
在复制周期的后期，一旦翻译后存在足够数量的核蛋白，RdRp开关就会起作用以复制基因组。 这发生在两步过程中：首先，RdRp从反义RNA合成一个正义RNA，第二步，RdRp从正义RNA合成反义RNA。 在此过程中，正义RNA和新复制的反义RNA在复制的同时被核蛋白包裹。后代基因组可以用于其他转录或复制，也可以简单地包装到后代病毒体中。
HN和F蛋白在内质网中合成，并通过高尔基复合体到达细胞膜，无论它们是否结合到细胞膜并从细胞表面突出。 M蛋白与HN和F蛋白所处的细胞膜部位结合，并在其“尾巴”突出到细胞质内细胞膜内部的位置处结合。 然后，M蛋白作为信号向新合成的RNP形成病毒粒子。 然后认为RNP和M蛋白的相互作用会触发宿主细胞的出芽。
一旦M蛋白募集了宿主E类蛋白，它们就会在萌芽部位形成转运所需的内体分选复合物（ESCRT），从宿主细胞开始萌芽。 在那里，ESCRT蛋白形成同心螺旋状，并以从细胞中突出的囊泡形式将病毒粒子的内容物从细胞向外推。 然后，ESCRT蛋白会收缩囊泡的开口，并通过从膜的其余部分切下囊泡来终止出芽，从而形成完整的病毒粒子，并从宿主细胞中释放出来。在此过程中，HN蛋白的神经氨酸酶有助于与宿主膜分离并防止病毒体聚集。
腮腺炎病毒亚种
腮腺炎病毒具有一种血清型和十二种基因型。 可以基于F，SH，HN基因来区分基因型。 SH基因的基因型之间的变异程度为5％至21％，在MuV的基因中最高。 基因型被称为基因型A至N，不包括E和M，即基因型A，B，C，D，F，G，H，I，J，K，L和N。 由于系统发育分析而废除，分配给它们的MuV分别属于基因型C和K。
不同基因型的地理分布不同。 例如，基因型C，D，H和J在西半球很常见，而基因型F，G和I在亚洲更常见，尽管基因型G被认为是全球基因型。 自1990年代以来，尚未在野外发现基因型A和B。 腮腺炎病毒的这种多样性没有反映在抗体反应中，因为腮腺炎病毒只有一种血清型，所以针对一种基因型的抗体也具有针对所有其他血清型的功能。
病毒进化学
据估计，用于区分基因型的F，SH，HN基因每年经历遗传突变的频率为每个位点0.25‰个替换，这被认为是RNA病毒的极低突变率。整个SH基因的系统进化分析表明，基因型A和J在一个分支中相关，并与其他基因型分开。 在第二个分支中，基因型I是其他基因型的姊妹进化枝，它们聚集成五个顺序的姊妹进化枝：G和H； D和K、C、L； 和B、F、N
疾病
人类是腮腺炎病毒的唯一天然宿主，该病毒会导致腮腺炎。腮腺炎病毒通过与呼吸道分泌物如雾化的飞沫和唾液接触传播，感染导致发烧，肌肉疼痛以及腮腺的痛苦肿胀，腮腺是位于耳朵前面的嘴侧的两个唾液腺。 感染还可能涉及许多其他组织和器官，导致各种炎症反应，例如脑炎，无菌性脑膜炎，高玩炎，心肌炎，胰腺炎，肾炎，卵泡炎和乳腺炎。 腮腺炎通常是良性的，在症状发作后的几周内会消退，但可能会出现长期并发症，如瘫痪，癫痫发作，脑积水和耳聋。 治疗本质上是支持性的，可以通过接种疫苗预防感染。
免疫学研究
人们认为SH蛋白参与阻断NF（α）介导的宿主细胞凋亡，这是作为一种抑制病毒传播的抗病毒反应进行的，尽管SH对于复制没有必要，因为未经SH工程改造的腮腺炎病毒仍然能够复制。V蛋白还参与逃避宿主抗病毒反应，从而抑制干扰素的产生和信号传导。
免疫系统对腮腺炎病毒的反应似乎固有地很弱，原因有几个。在接种疫苗的个体中可能会发生感染，这可能是因为记忆T淋巴细胞是必需的，但不足以提供保护。在体外研究中，通常存在低浓度的抗病毒抗体，主要表现为针对核蛋白，而核蛋白不会中和感染，因为只有靶向NH受体的抗体才具有保护作用。最后，据报道，腮腺炎病毒特异性记忆B淋巴细胞的频率较低，这可能是由于感染期间病毒蛋白含量低或T细胞反应不足所致。
病毒历史
最早关于腮腺炎的书面记载是在公元前5世纪。 由希腊医生希波克拉底。 他描述了大约公元前410年在萨索斯岛爆发的腮腺炎。 并提供了流行病中希波克拉底库珀病的完整描述。 1934年，克劳德·D·约翰逊（Claude D. Johnson）和欧内斯特·威廉·古德帕斯特（Ernest William Goodpasture）发现了腮腺炎病毒。 他们发现，在疾病早期，接触人唾液的恒河猴会产生腮腺炎。 此外，他们表明腮腺炎可以通过经过过滤和灭菌的，无菌的，浸渍过的猴子腮腺组织的无细菌制剂转移给儿童，表明这是一种病毒性疾病。
流行性腮腺炎病毒于1945年首次分离出来，到1948年，第一个流行性腮腺炎疫苗被开发出来。 该疫苗含有灭活的病毒颗粒，并提供了针对腮腺炎的短期保护。 在1960年代，莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）使用活病毒颗粒开发了一种更有效的腮腺炎疫苗，该颗粒是从当时五岁的女儿杰里尔·林恩（Jeryl Lynn）身上采集的。 该疫苗于1967年获批准使用，并于1977年推荐使用，代替了效果较差的先前疫苗。 希勒曼（Hilleman）还将在1971年致力于开发MMR疫苗，这种疫苗可有效对抗麻疹，腮腺炎和风疹。 属于腮腺炎A型基因的腮腺炎病毒的“杰里琳·林恩”毒株继续用于腮腺炎疫苗。
流行性腮腺炎病毒在1971年被国际病毒分类学委员会（ICTV）确认为一个物种，该委员会负责将病毒分类学归为副粘病毒属。 从那时起，它经历了许多分类学更改，并对其科学名称进行了更改：
1995年，流行性腮腺炎病毒被确定为新建立的腮腺炎病毒(Rubulavirus)的类型种。
2016年，腮腺炎病毒更名为经典腮腺炎病毒(Mumps Rubulavirus)。
2018年，经典腮腺炎病毒更名为正腮腺炎病毒(Mumps Orthorubulavirus)，以伴随腮腺炎病毒被废除并取而代之的是名称相同的腮腺炎病毒亚科和新建立的正腮腺炎病毒(Orthorubulavirus)与副腮腺炎病毒(Pararubulavirus)。
腮腺炎病毒大家族
除了经典腮腺炎病毒外，人类副流感病毒2、4A、4B(Human Parainfluenzavirus 2/4a/4b)也属于腮腺炎病毒家族。它们被称为腮腺炎型副流感病毒(Human Rubulavirus 2/4a/4b)。而人类副流感病毒1、3(Human Parainfluenzavirus 1/3)被称为麻疹型副流感病毒(Human Respirovirus 1/3)。与腮腺炎病毒不同，腮腺炎型副流感病毒，只会导致类似流感的呼吸道感染，不会导致腮腺炎。
