来自UP的写在前面：打算利用空闲时间，看一些神经科学领域的综述和研究。同时也间接提醒自己认真对待，期望至少有些微小的产出，于是主要结合GPT的AI聊天工具，对文献进行汉化与理解并搬运。受限于时间与水平，只希望比纯机翻做的稍好一些。如果能使感兴趣的读者，节省一些理解加工的时间，或者提供讨论的空间，则是最为开心的事。

今天的文章来自于期刊Nat Rev Neurosci . 2023 Jun;24(6):334-346. doi: 10.1038/s41583-023-00697-7. Epub 2023 Apr 21.作者Nadia Stefanova,Gregor K Wenning来自于神经生物学部，神经病学系，因斯布鲁克医科大学，奥地利因斯布鲁克。

作为罕见病的多系统萎缩症（MSA），与同属于神经退行性疾病的帕金森有诸多关联之处。发生在少突胶质细胞的α-突触核蛋白异常积累，又会让人想到在阿尔茨海默病中，tau蛋白、Aβ与疾病相关机制的多重迷思。是否会因为罕见病的特质，以及发病机制的难解，就会使MSA的患者面对难以应对的局面呢。

多系统萎缩症：在细胞、分子和遗传机制的十字路口

多系统萎缩症（MSA）是一种罕见的少突胶质细胞α-突触核蛋白病，其特征是纹状体黑质和橄榄脑桥小脑区域以及自主神经中枢的神经退行性变化。它会导致复杂的累积运动和非运动障碍，进展迅速，目前缺乏有效的治疗方法。MSA的诊断和治疗困难主要与对该疾病发病机制理解不完全有关。MSA的发病机制复杂，结合遗传学和神经病理学研究以及MSA实验模型中的研究发现，表明有遗传和表观遗传变化，α-突触核蛋白错误折叠、聚集和扩散，以及α-突触核蛋白型别特异性的参与。这些研究还表明，有髓鞘和铁稳态失调、神经炎症、线粒体功能障碍，和其他与MSA快速进展相关的细胞特异性方面的参与。在这篇综述中，我们讨论了这些发现，并强调了多因素发病级联反应复杂性对未来转化研究及其对生物标志物发现和治疗靶点定义影响的意义。

（一）简介 

多系统萎缩症（MSA）是一种罕见的神经退行性疾病，与帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）一起，属于α-突触核蛋白病谱系。MSA的病因尚不清楚。临床上，发病在三十岁之后，但实际的疾病发生仍然定义不清。临床诊断基于主要和支持性临床特征的不同组合，包括自主神经功能障碍（泌尿生殖功能障碍和心血管自主神经功能障碍）、帕金森综合征和小脑综合征（框1）。

MSA的特点是疾病进展迅速，患者通常在5-8年内需要轮椅辅助行动，预期寿命约为诊断后10年。MSA的确切诊断只能在死后进行。它基于神经病理学发现大量胶质细胞质内含物（GCIs），代表少突胶质细胞中纤维状α-突触核蛋白的聚集物，与纹状体黑质和/或橄榄脑桥小脑神经退行性变化相关。目前临床上在诊断滞后和缺乏治疗方面的局限性，以及由于疾病快速进展和早期残疾和死亡而造成的社会负担，突显了我们对MSA发病机制理解的进步的需求。对发病机制的新见解可能指导诊断和疾病进展生物标志物的开发，以及不限于缓解症状且减缓其进展的治疗方法的确定。

MSA发病机制中的关键参与者主要通过遗传学研究、死后神经病理学研究（框2）和实验模型（图1和框3）确定。在这篇综述中，我们总结了我们对MSA发病机制理解的进展及其对未来转化研究的影响。我们讨论了α-突触核蛋白错误折叠、聚集和扩散、多种细胞特异性方面以及遗传学和表观遗传调控在MSA中的作用。

框1 多系统萎缩症的临床诊断 多系统萎缩症（MSA）的临床诊断基于基本的非运动和运动特征的存在，包括泌尿生殖和心血管衰竭、帕金森综合征和小脑共济失调。泌尿生殖衰竭可能表现为尿急失禁和排尿后尿潴留。心血管缺陷包括神经性直立性低血压，特征是站立或头部上倾3分钟内血压下降≥20/10mmHg。根据主要运动综合征，定义了帕金森（MSA-P）或小脑（MSA-C）变异。根据最近的MSA标准，当自主神经功能障碍、特征性运动综合征（l-DOPA难治性帕金森综合征和/或小脑共济失调）和支持性临床特征（“红色警示”）以及磁共振（MRI）异常存在时，临床诊断被认为是确立的。可能患有MSA的诊断不太严格，不需要MRI。支持性临床特征可能包括姿势不稳、严重言语障碍、严重吞咽困难、喘息、吸气叹息、冷色四肢、情感失禁、勃起功能障碍和快速进展。典型的MRI异常包括壳核、脑桥、中脑小脑脚和小脑萎缩；与横向脑桥小脑束退化相关的“热十字面包”标志以及壳核和中脑小脑脚的扩散增加。此外，还提出了可能的早期MSA的研究标准。这些可能包括多导睡眠图证实的REM睡眠行为障碍，神经性直立性低血压或泌尿生殖功能障碍（60岁前勃起功能障碍伴排尿困难或排尿后残余尿量>100ml或尿急失禁）结合微妙的小脑或帕金森综合征特征。嗅觉丧失或对l-DOPA持续有益反应是MSA诊断中的排除标准，指向帕金森病。

框2 多系统萎缩症的神经病理学和临床病理学相关性 多系统萎缩症（MSA）的神经病理学标志特征是广泛的胶质细胞质内含物（GCI），代表少突胶质细胞胞浆中含有多组分聚集物，其中包含纤维状、翻译后修饰的α-突触核蛋白。胶质细胞质内含物的负担与纹状体黑质和橄榄脑桥小脑区域的神经退行性变化相关，支撑帕金森综合征和小脑综合征。MSA中的自主神经功能障碍与富集的α-突触核蛋白相关联，也包括脊髓中间侧柱和脑干自主神经区域（例如，脑桥延髓网状结构、迷走神经背侧运动核、脊髓延髓前庭区、髓核、艾丁格-韦斯特法尔核、蓝斑和背侧下丘脑）的病理现象和神经元丧失相关。α-突触核蛋白聚集物也在多个大脑区域的神经元胞浆和核内发现。重要的是，MSA中的神经元胞浆内含物与Lewy小体不同，可以通过Gallyas银染色进行区分。大脑皮层中神经元胞浆内含物的负担与MSA中认知障碍相关。星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活伴随着神经元丧失和α-突触核蛋白聚集物的选择性分布。胶质细胞激活与神经炎症信号相关，包括T细胞浸润。它在介导疾病进展方面起着重要作用，并可以由病理性α-突触核蛋白型别触发。髓鞘退化和脱髓鞘在死后检查中很常见。MSA大脑中铁沉积增加一直被观察到，并表明铁处理异常。最后，在MSA皮肤和内脏器官的周围神经中，Ser129-磷酸化、错误折叠的α-突触核蛋白聚集物在神经纤维和雪旺氏细胞中都有发现。

框3 多系统萎缩症的动物模型 多系统萎缩症（MSA）的体内建模是基于人类疾病的神经病理学特征的重现，旨在建立表型测试平台，以进行病因、疾病进展和候选疾病修饰干预的研究。多年来，已经开发了以下类别的模型：

a. 神经毒素模型（小鼠、大鼠和灵长类动物）基于选择性神经毒素的使用，以产生结合黑质（6-羟基多巴胺和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP））和纹状体（喹啉酸和3-硝基丙酸）损伤，以复制纹状体黑质变性和多巴胺反应丧失。这些模型有助于研究纹状体黑质变性的病理生理学，但缺乏α-突触核蛋白病理学。

b. α-突触核蛋白过表达模型（小鼠、大鼠和灵长类动物）基于选择性少突胶质细胞启动子的使用，在常规或可诱导转基因系统中或通过腺相关病毒（AAV）靶向过表达70、156-160。这些模型产生α-突触核蛋白引发的进行性神经退行性，并伴随着相关的运动和非运动表型以及小胶质细胞、星形胶质细胞、T细胞浸润和神经炎性反应。通过暴露于氧化或蛋白水解应激，可以将表型加剧为“全面爆发”的MSA样病理学155,161。这些模型尚未证明存在于人类MSA中的α-突触核蛋白从神经元向少突胶质细胞的传播。α-突触核蛋白过表达模型适用于研究MSA样神经退行性的下游机制，并测试针对α-突触核蛋白或致病级联后续步骤的治疗策略。

c. α-突触核蛋白传播模型基于注射预形成纤维或MSA来源的α-突触核蛋白纤维，无论是在脑内还是在外周器官中，例如尿道膀胱45,162,163。预形成纤维并不能完全复制人类MSA中α-突触核蛋白构象，而在啮齿动物或灵长类动物大脑中测试人类MSA源型别可能受到种间差异的限制。这些模型有助于研究MSA特异性α-突触核蛋白菌株的毒性和生物学特性，并了解MSA样神经退行性的可能机制。

d. 诱导多能干细胞模型基于诱导多能干细胞技术的应用；这些模型被认为可以克服种间差异的局限性，引导我们了解MSA的早期阶段。

（二）α-突触核蛋白在MSA中的聚集 

蛋白质聚集是神经退行性疾病的主要病理特征。MSA属于经典α-突触核蛋白病（与PD和DLB一起，统称为Lewy体疾病（LBD）），该类疾病均由于细胞内积累了错误折叠的α-突触核蛋白5所导致。最近，对REM睡眠行为障碍和纯自主神经衰竭患者，进行周围和自主神经系统中α-突触核蛋白积累的观察——这两种可能先于LBD或MSA确诊的情况——促使它们进一步被分类为早期突触核蛋白病6,7。细胞内α-突触核蛋白聚集物，如LBD中的Lewy体（LBs）和MSA中的GCIs，是作为死后确诊所必需的。由于GCIs在MSA诊断中的核心作用，MSA研究的一个主要重点是理解α-突触核蛋白错误折叠和聚集在该疾病的分子致病级联反应中的作用。

GCIs中α-突触核蛋白的来源 迄今为止，错误折叠的α-突触核蛋白的起源以及它在MSA大脑中GCIs中积累的原因仍然不清楚。α-突触核蛋白通常被认为是一种神经元蛋白。鉴于随后讨论的α-突触核蛋白从细胞到细胞传播的可能性，神经元似乎是聚集蛋白质的一个合理来源。一个重要且仍未回答的问题是，为什么α-突触核蛋白仅在MSA中积累在少突胶质细胞中，而不是在其他突触核蛋白病中。与健康大脑相比，MSA大脑中神经元SNCA mRNA表达水平没有改变8。健康少突胶质细胞中α-突触核蛋白聚集并未得到实验传播模式9,10（图1a）的有力支持。少突胶质细胞本身（内源性）α-突触核蛋白在GCI形成中的作用也存在争议。定量PCR分析显示，在MSA和对照组大脑中，激光捕获的少突胶质细胞中都有SNCA mRNA表达，且在MSA中有一些非显着性增加趋势8。此外，在啮齿动物和人类11,12中，少突胶质细胞前体细胞（OPCs）和未成熟少突胶质细胞都表达SNCA mRNA。重要的是，MSA13中OPC密度增加，可能是系统应对现有髓鞘功能障碍的补偿机制。然而，OPCs代表了具有已确认SNCA mRNA内源性表达的成熟过程阶段，在MSA大脑中则没有GCIs13。后一发现可以从多种角度推测解释：年轻OPCs可能没有足够时间产生GCIs；或者已成熟的少突胶质细胞可能提供了不同的细胞内环境或在蛋白质处理方面存在疾病特异性缺陷，这使得GCI在已成熟的少突胶质细胞中形成，但不在OPCs14,15中形成。

来自up：

SNCA mRNA是指编码α-突触核蛋白（α-synuclein）的信使RNA（mRNA）。α-突触核蛋白是一种在神经元中发现的蛋白质，与多种神经退行性疾病（如帕金森病和多系统萎缩）有关。mRNA是DNA的转录产物，携带遗传信息并指导蛋白质的合成。因此，SNCA mRNA携带编码α-突触核蛋白的遗传信息，并在细胞质中被翻译成蛋白质。

“Experimental propagation patterns”指的是在实验条件下观察到的传播模式。这个术语通常用于描述生物体内某种物质或过程如何在不同组织、细胞或器官之间传播。例如，在神经退行性疾病的研究中，研究人员可能会使用动物模型来研究异常蛋白质（如α-突触核蛋白）在大脑内的传播模式。这些实验性传播模式可以帮助研究人员更好地了解疾病的发展过程，并为治疗干预提供重要线索。

MSA中的原发性少突胶质细胞功能障碍的迹象 一些少突胶质细胞的亚细胞变化被认为有助于病理级联和α-突触核蛋白聚集在MSA（图2）。通过对神经和胶质细祖胞，以及来源于MSA患者的诱导多能干细胞分化而来的神经元进行早期观察，证实了当中细胞病理学的存在，特别是线粒体破坏相关的，应激易感性的增加，这可能先于α-突触核蛋白聚集形成16-18。MSA中少突胶质细胞的细胞功能障碍似乎也反映了蛋白酶缺陷，这可能促进α-突触核蛋白积累19。有趣的是，尸检结果表明，管蛋白聚合促进蛋白p25α（p25α/TPPP），一种髓鞘相关蛋白，可能从细胞过程和髓鞘移位到MSA少突胶质细胞的细胞体内，实际上，这个过程可能先于并介导α-突触核蛋白在MSA少突胶质细胞中的聚集20。发现p25α/TPPP也从MSA少突胶质细胞的核移到了核周围的细胞质21。此外，实验性体外工作提出了与p25α/TPPP和α-突触核蛋白在少突胶质细胞中的蛋白降解相关的功能障碍自噬途径22。此外，MSA中白质病变的脂质水平降低，反映了髓鞘破坏并可能干扰α-突触核蛋白聚集23,24。所有这些观察促使人们假设MSA少突胶质细胞可能存在原发性功能障碍（原发性少突胶质病变），先于α-突触核蛋白积累25（图3）；然而，导致观察到的亚细胞修饰的少突胶质细胞功能障碍（遗传、表观遗传或环境）的启动因素仍然不清楚。有趣的是，在MSA患者的皮肤活检中，在脊根和周围神经的施万细胞26，以及Remak非髓鞘形成施万细胞27中，发现了Ser129磷酸化α-突触核蛋白阳性聚集物，表明在MSA中可能存在更广泛的未在其他突触核蛋白病变28中发现的神经胶质功能障碍。未来对MSA患者施万细胞中α-突触核蛋白聚集进展的研究可能提供一个独特的机会来跟踪神经胶质蛋白聚集机制，目前这一机制仍然知之甚少11,13。

GCI在MSA致病级联中的作用 GCI在疾病进展过程中形成的时间，即GCI是神经退行性变性的结果还是先于它，尚不清楚。与LBs类似，α-突触核蛋白纤维并非GCI的唯一生化成分，这表明GCI可能是神经退行性过程下游的现象，MSA少突胶质细胞的“垃圾箱”29。然而，一些由医生标记为“微小变化MSA”的罕见病例，表现为无症状或早期非运动症状和广泛的GCI而没有广泛的神经元丢失，强烈支持α-突触核蛋白在MSA少突胶质细胞中错误折叠和聚集是早期致病事件，先于神经元丢失30-35。这一假设得到了α-突触核蛋白诱发的MSA模型的支持，在这些模型中，类似GCI的病理学是引发进一步神经炎症和神经元丢失并导致非运动和运动功能障碍36的初始事件（图1b）。

MSA中神经元包涵体病理学 尽管GCI是MSA病理学的标志性特征，但应该记住α-突触核蛋白错误折叠和聚集也对神经元产生不利影响37,38。详细的神经病理学检查显示，在某些脑区，GCI可能代表唯一或主要的α-突触核蛋白病理学，而神经元α-突触核蛋白包涵体总是伴随着GCI，这意味着神经元包涵体病理学（细胞质或核），即使丰富，也是次要于少突胶质细胞中α-突触核蛋白积累37。有趣的是，MSA中神经元细胞质包涵体在超微结构上与LBs不同。总之，看来神经元α-突触核蛋白可能在MSA中细胞内聚集物形成中起到重要作用；然而，在产生广泛GCI病理学和MSA特异性α-突触核蛋白型别之前，必须先出现少突胶质细胞病（例如蛋白质或脂质处理功能障碍19-21,23,24），这些型别触发与LBD中LB形成不同的次要神经元α-突触核蛋白聚集。

来自up：胶质细胞质包涵体（GCI）与神经元包涵体，本质上应该都是蛋白错误折叠与聚集形成。在神经元中，包涵体可以在细胞质或细胞核内积累，并与许多神经退行性疾病有关 。例如，在多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）中，Papp-Lantos包涵体是一种常见的病理特征。在帕金森病和路易体痴呆中，Lewy包涵体是一种常见的病理特征。这些包涵体都是由错误折叠的蛋白质聚集而成的 。

（三）MSA特异性α-突触核蛋白型别和扩散 

如前所述，MSA中的α-突触核蛋白型别与PD或DLB中观察到的型别有很大不同。这种差异已经通过冷冻电子显微镜28在结构水平上证明。同步辐射傅里叶变换红外显微光谱分析显示，与LBs相比，GCI中β-折叠α-突触核蛋白结构的代表性要低得多39。MSA中α-突触核蛋白的结构多样性导致了不同的传播活性特征，如在可变测试测定中所示40-43。在MSA内部，已经发现传播特征的广泛异质性，包括MSA患者之间和不同脑区之间，但是贡献因素（蛋白滴度和其他因素）仍然不清楚43。 最近对MSA衍生α-突触核蛋白型别的结构和播种多样性的深入了解引发了多个问题，与何时、如何和为什么产生差异以及对疾病病理学和疾病进展过程的后果有关。

它们是否具有特定的细胞亲和性，决定了GCI的形成？它们是否编码了突触核蛋白病的特定临床病理学特征？已经提出，天然未折叠的α-突触核蛋白在特定的化学和物理条件下可能形成不同的组合44。进一步的实验工作表明，少突胶质细胞中的细胞内环境可能是决定MSA特异性α-突触核蛋白性质的触发因素14。来自MSA患者GCI的α-突触核蛋白型别，特别是寡聚体，在健康灵长类动物的大脑中引发神经元丢失和脱髓鞘，但不会导致广泛的类似GCI的聚集45。在小鼠和大鼠的实验中表明，疾病特异性型别并不决定导致少突胶质细胞中α-突触核蛋白聚集的细胞亲和性，但可能决定神经元丢失及其严重程度46,47。在啮齿类或灵长类动物大脑中接种α-突触核蛋白寡聚体（合成或MSA衍生）会导致与神经元丢失和神经炎症相关的渐进性神经元包涵体病理学，但很少导致实际GCI病理学45,48,49（图1a）。一项实验研究的作者提出，在传播模型中，与神经元α-突触核蛋白病理学相比，少突胶质细胞α-突触核蛋白病理学可能产生得更慢50；然而，这一假设及其与MSA的相关性由于两个原因难以构思：首先，α-突触核蛋白传播模型的进展受限49；其次，人类MSA以其快速进展为特征3。最后，最近通过发现仅在少突胶质细胞α-突触核蛋白过表达存在时才会触发类似GCI的病理学，而不考虑外源性α-突触核蛋白模板及其不同的淀粉样结构，而疾病严重程度则强烈取决于α-突触核蛋白型别类型46，为初级少突胶质细胞病与GCI形成之间在接触到特定α-突触核蛋白寡聚体后提供了支持。 这里需要承认两个当前局限：首先，关于α-突触核蛋白传播和扩散的大多数理论都基于啮齿类或灵长类动物的研究，限制了它们对人类的相关性；其次，基于人工生成、重组蛋白预成纤维使用得出的结论必须谨慎解释，因为它们与患者衍生的α-突触核蛋白型别行为不同。 

总之，可以假设最有可能来自神经元的α-突触核蛋白在功能障碍少突胶质细胞中特定的物理化学条件下形成MSA特异性型别。后者可能由早期髓鞘功能障碍和髓鞘蛋白质的重新定位20或少突胶质细胞中早期铁积累决定，后者可能介导MSA中特异性α-突触核蛋白传播和纤维化51。尽管跨突触传播似乎是LB在解剖学相关区域之间传播的主要机制，如啮齿类动物传播模型中所示48，但在啮齿类动物中复制导致GCI的扩散机制更难证明。最近的证据表明，缝隙连接蛋白32促进少突胶质细胞摄取寡聚体α-突触核蛋白52。其他可能的α-突触核蛋白扩散机制可能包括通过少突胶质细胞外泌体53或推测性地通过少突胶质细胞和/或小胶质细胞网络通过隧道纳米管54传输。

（四）α-突触核蛋白在MSA进展中的作用 

尽管α-突触核蛋白在少突胶质细胞传播中的机制尚未完全阐明，但来自MSA模型实验研究（图1）的汇聚证据为α-突触核蛋白寡聚体和/或聚合物在MSA样神经退行性变性中的致病作用提供了见解，包括关于α-突触核蛋白靶向小分子或免疫治疗的生物学效力的报告55-58。α-突触核蛋白聚集物和可溶性型别在人类MSA中诱导神经退行性变性的程度和时间窗口仍有待确定。早期PD患者免疫治疗的最近失败59,60表明，清除细胞外α-突触核蛋白寡聚体可能不足以减弱包涵体病理学的进一步扩散和由此产生的进行性神经退行性变性。更好地理解α-突触核蛋白在疾病过程中的作用对于α-突触核蛋白靶向方法临床试验的成功至关重要。此外，理解α-突触核蛋白如何干扰其他与MSA相关的致病机制也很重要，这将在后面讨论。

（五）MSA进展中的神经炎症信号 

MSA大脑尸检显示，伴随GCI病理学和神经退行性变性61-65，出现明显的星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活。尽管星形胶质细胞和小胶质细胞在体外对病理性α-突触核蛋白物种产生反应66,67，但有趣的是，与PD相比，MSA中的星形胶质细胞并未显示α-突触核蛋白包涵体，表明星形胶质细胞反应的疾病特异性68。此外，在MSA大脑中通过体视学评估时，灰质中的星形胶质细胞增生似乎比白质区域更突出64,65,69，表明神经元丧失而非白质变化（包括GCI和α-突触核蛋白）在MSA中作为星形胶质细胞激活的触发因素起主导作用。相反，在MSA大脑中，再次使用体视学方法评估，小胶质细胞激活在灰质和白质中都很突出，表明α-突触核蛋白病理学是MSA中小胶质细胞激活的主要驱动因素64,65,69。这一观点得到了MSA转基因小鼠模型进展研究的证实70，表明α-突触核蛋白触发的小胶质细胞激活可能是一个早期的致病事件。此外，在同一模型中早期抑制小胶质细胞激活可挽救黑质多巴胺能神经元，与α-突触核蛋白在啮齿动物MSA样神经退行性变性中激活小胶质细胞起主导作用一致71。最后，PET研究显示，在早期疾病阶段MSA患者的大脑中存在小胶质细胞激活72-74，为上述观点提供了额外证据。总之，实验和神经病理学证据都支持小胶质细胞在MSA发病机制和进展中起重要作用。当小胶质细胞暴露于并被病理性α-突触核蛋白激活后如何影响疾病进程？这可能涉及产生细胞性神经炎症环境，包括NLRP3炎症小体的激活；过氧化物酶上调；以及释放活性氧、一氧化氮和促炎因子等其他神经退行性疾病75-79。小胶质细胞可能通过外泌体80促进α-突触核蛋白病理学的扩散，但也可能参与降解病理性α-突触核蛋白54,66,81。正在进行和未来应用单细胞分析、空间转录组学和蛋白组学的研究将为我们提供重要见解，了解小胶质细胞的异质性和疾病特异性反应，这可能进一步增强我们对MSA发病机制的理解。

MSA发病机制中的炎症成分进一步得到支持，因为已经发现MSA与炎症性肠病之间存在共享的遗传特征82，以及在MSA大脑中检测到T淋巴细胞浸润，可能参与神经退行性过程83。尽管自身免疫机制是多发性硬化中免疫介导的脱髓鞘化和随后神经退行性变性的关键84，但T淋巴细胞参与似乎在MSA大脑中出现在较晚阶段，随后出现与α-突触核蛋白病理学相关的局部神经炎症变化。

（六）其他亚细胞变化 

除了α-突触核蛋白病理学、少突胶质细胞功能障碍、线粒体缺陷和炎症信号的作用外，还有许多其他亚细胞事件可能与实验MSA模型中神经退行性变性的进展相关。少突胶质细胞中突触核蛋白病理学的存在干扰了少突胶质细胞提供的神经营养支持（例如，脑源性神经营养因子或胶质源性神经营养因子）。事实上，在MSA转基因小鼠模型中，胶质源性神经营养因子的输送具有神经保护作用85。

此外，少突胶质细胞是大脑中重要的铁储存库，铁可能在α-突触核蛋白聚集中起关键作用86。此外，MSA大脑中存在铁积累增加87，证实了铁代谢在MSA疾病机制中的假定参与。这一假设进一步得到了低亲和力铁螯合剂ATH434降低α-突触核蛋白寡聚化并减缓MSA转基因模型中神经退行性变性57的能力的证实。

还有其他机制涉及MSA病理学。如前所述，MSA88中自噬功能障碍可能源于α-突触核蛋白的积累，并进一步加速蛋白质聚集。早期细胞骨架变化在MSA中的假定作用令人着迷但尚不清楚，例如涉及MAPT遗传关联89和MSA寡突胶质细胞中髓鞘蛋白的运输和重新定位20。不幸的是，由于目前生成MSA疾病模型的偏见主要是通过致病性α-突触核蛋白过载启动疾病（图1），所有上述事件只能被识别为后果，它们作为疾病过程的主要驱动因素仍然难以捉摸。

（七）MSA中的遗传调节因子 

理解疾病的致病机制和事件的重要一步是确定与之相关的遗传因素。MSA的遗传性估计值较低90，这使得难以证实该疾病的纯粹偶发性，也使得基因发现研究极具挑战性。由于MSA与PD在临床和病理上存在重叠，许多MSA的遗传学研究采取了针对与PD相关基因的实用方法。尽管已知有许多基因对PD有贡献91，但MSA的遗传特征远未确定。例如，在病理学证实的MSA中未发现α-突触核蛋白基因SNCA编码区的突变92。然而，对PD和MSA中黑质多巴胺能神经元中SNCA拷贝数增加的镶嵌现象的观察表明，体细胞突变可能是偶发性突触核蛋白病变的风险因素93。这一假设得到了来自169个来自黑质、脑桥和壳核细胞在MSA中全基因组体细胞拷贝数变异谱的结果支持，尽管需要对照数据集限制了可以得出的结论范围94,95。与溶酶体储存障碍Gaucher病和高风险发展为PD相关的葡萄糖醛酸苷酶基因GBA突变似乎与MSA关联更有限，GBAT408M被确定为风险因素96-99。尽管早期研究未能显示LRRK2G2019S突变与MSA100,101之间的关联，但最近的报告在单例疾病中发现了这种突变102,103。此外，LRRK2外显子变异被认为对MSA易感性产生贡献，但可能仅在特定亚群中104。多年来报道了其他遗传变异和与MSA相关的遗传关联，包括与炎症、线粒体功能障碍和氧化应激相关的基因105-110。不幸的是，大多数显示这些效应的研究受到小队列调查和缺乏复制的限制。918名MSA患者和3,864名对照组成的全基因组关联分析（GWAS）未能确定与该疾病相关的显著位点，并且与其他研究相反，未能将SNCA和COQ2中常见遗传变异与MSA联系起来89。最近一项在731例MSA患者和2,898名对照组成的GWAS中确定了与rs16859966在染色体3上相关联，并提出ZIC1和ZIC4（编码小脑锌指蛋白1和4）与MSA中神经元易感性之间可能存在潜在联系111。

尽管迄今为止遗传发现相互矛盾且大多不确定，但MSA的人群特异性和罕见家族病例的证据支持遗传机制在MSA中的作用。特别是，北美和欧洲人群中MSA的帕金森亚型占主导地位112-114，这与日本队列中小脑MSA变异占主导地位形成对比115-117。在白种人MSA受试者的GWAS中观察到的潜在有趣基因候选者（FBXO47、ELOVL7、EDN1和MAPT）90在中国人群中未产生显著风险118。事实上，与罕见家族MSA相关的特定遗传变异也存在人群差异。与一家日本MSA家族相关的COQ2基因变异与偶发日本病例中的MSA显著相关110，但与北美、欧洲或中国MSA病例无关119-122。总之，这些发现强调了人群特定遗传背景在MSA风险中的作用，需要在MSA遗传学研究设计中考虑。

尽管继承性MSA家族很少见，但它们的识别提供了遗传可继承性的证据，因此很可能存在与MSA风险相关的基因。报道了一家德国家庭，其中死后证实患有MSA并可能具有常染色体显性遗传性，但尚未确定潜在基因123。在日本发现了四个多重家庭，每个家庭都有两个受影响的兄弟姐妹，其中一个家庭是近亲结婚并携带COQ2突变110,124。MSA家庭数量有限，且通常缺乏对表型类似临床表现的家族病例进行神经病理学诊断确认，这大大阻碍了风险基因发现和对可能触发因素和疾病机制的理解。

此外，一项回顾性分析表明，40%的MSA病例有神经退行性疾病的家族史125。这些家庭通常表现出混合的、遗传性神经退行性概况，通常在α-突触核蛋白病变谱系内，包括MSA或MSA样表现等。有趣的是，一项研究显示，具有遗传性帕金森病的近亲发展为LBD或MSA病理，尽管SNCA中没有突变126。一项更近期的研究描述了一个六代谱系，包括具有神经病理学证实的MSA和带有痴呆的PD病例，但未发现特定的遗传原因127。相反，也发现了具有SNCA基因座三倍体化或SNCAG51D突变并伴随PD并呈现类似MSA的少突胶质细胞α-突触核蛋白病理学的家族性病例128-130。与SNCA突变在MSA中的假定作用相关的是最近关于青少年发病突触核蛋白病变的报告，在其中突变α-突触核蛋白折叠模式类似于MSA纤维，提示共享纤维化机制95。事实上，MSA与遗传性神经退行性疾病的家族共存不仅限于α-突触核蛋白病变：报道了存在C9orf72中六核苷酸重复扩增和MSA共存的侧索硬化症引人入胜的谱系131,132；然而，并未发现C9orf72重复扩增与增加MSA风险相关133,134。

另一条调查线索集中在MSA与脊髓小脑共济失调（SCA）之间假定的遗传重叠上。尽管SCAs与MSA之间关联的总体证据较弱，但已报道了一些具有可变SCA1和SCA3基因中三联体重复扩增和MSA病理学的家庭135,136。例如，在RFC1基因（AAGGG）exp中隐性双等位基因重复扩增——晚发共济失调的常见原因，在超过90%的小脑共济失调、神经病和前庭无反射综合征患者中发现——最近在一小部分MSA患者中被确定。这扩大了RFC1相关疾病临床表型谱系137。另一篇案例报告进一步将小脑共济失调、神经病和前庭无反射综合征以及双等位RFC1扩增与假定MSA临床表现（包括帕金森氏综合征伴严重自主神经系统累及）联系起来138。总之，目前仍缺乏关于RFC1相关疾病与MSA特异性神经病理学之间关联的确凿证据。

总之，遗传学研究可以提供关于MSA可能的疾病机制和与其他神经退行性疾病重叠的见解。它们表明MSA的触发因素可能是多因素的，其中在某些情况下可能包括但不限于α-突触核蛋白剂量和/或修饰和/或线粒体功能障碍。然而，在一些描述的家庭中，缺乏家庭成员与MSA风险之间确凿遗传联系的证据表明，可能仍然存在低于目前应用的阈值或方法学的遗传关联。

最近，研究MSA疾病机制的替代方法包括研究共享遗传病因。例如，MSA和炎性肠病显示遗传重叠，暗示免疫和肠道功能障碍在MSA致病级联中的作用82。最后，诸如寻找多基因风险评分关联的方法可以更好地预测遗传负担的累积效应，并可能促进MSA中的遗传发现（如果存在）139。

（八）MSA中的表观遗传调节因子 

最近对MSA患者白质的表观基因组分析显示，DNA甲基化发生了显著改变140。与这些改变相关的基因参与了钳蛋白介导的内吞作用、细胞骨架动力学、囊泡运输、高尔基体和内质网之间的货物受体运输以及髓鞘形成，这表明这些基因在MSA中可能存在表观遗传分子控制。有趣的是，共甲基化网络分析揭示的最强关联是MSA与SNCA（cg15402943）中一个模块之间的关联，其中包含一个区域，在5ʹ → 3ʹ方向沿碱基线性序列中，一个胞嘧啶核苷酸后面跟着一个鸟嘌呤核苷酸（CpG）140。实验研究进一步支持了表观遗传控制机制在MSA发病机制中的作用：α-突触核蛋白在MSA37,141中被发现存在于核内包涵体中，并可作为组蛋白乙酰化的核调节因子142。事实上，组蛋白去乙酰化酶抑制能够在人类SNCA转基因过表达少突胶质细胞的小鼠MSA模型中阻止疾病进展143。在同一MSA模型中，少突胶质细胞中的α-突触核蛋白与microRNA-mRNA调控网络早期紊乱有关，进一步支持假定表观遗传机制在MSA神经退行性中的作用144。MSA纹状体的尸检研究发现异常microRNA水平与朊病毒疾病和炎症等过程相关145。其他体外实验证明了microRNAs与少突胶质细胞中α-突触核蛋白聚集之间通过蛋白清除系统缺陷的联系19。进一步研究MSA中可能涉及表观遗传将对确定分子控制机制至关重要，这些机制可能是GCI病理学的触发因素或神经退行性下游调节因素。另一个重要的未解决问题与MSA病因有关，仍然是环境毒素的涉及。少数流行病学研究试图将有机溶剂暴露和农业职业史与较高风险的MSA联系起来；然而，所有这些研究都被认为能力不足146。总体而言，证据倾向于支持多种因素相互作用以某种方式触发特定MSA致病级联（图4）及其多种临床表现（框1和2）。

（九）结论 

MSA是一种主要偶发的罕见病，由于其低患病率和晚期症状发作，难以确定疾病发起因素并研究推动其进展的机制。遗传分析和关联并未明确指向特定的遗传病理学，目前MSA被认为是一种多因素疾病，遗传、表观遗传、环境和感染因素共同促成选择性脑功能障碍，特别影响少突胶质细胞谱系。尸检材料提供了对MSA神经病理学末期画面的观点。后者已在机械动物模型中复制，作为一种实用工具来研究特定的下游神经退行性机制，特别是与少突胶质细胞积累α-突触核蛋白和特定α-突触核蛋白型别相关的机制。新的建模策略包括诱导多能干细胞模型已经引入，预计它们未来的发展和完善将提供更好的结果输出，以规避啮齿类动物模型的神经生物学限制。MSA致病级联的主要组成部分，特别是本综述中讨论的α-突触核蛋白和神经炎症，目前作为生物标记物发现以及疾病修饰的重要靶点。不过迄今为止，尚未能够在随机对照人类试验中复制临床治疗方法的益处。当前的努力集中在基于我们对MSA发病机制的理解，提供可靠的早期和进展生物标记物。例如[18F]ACI12589等新型放射性示踪剂，针对α-突触核蛋白，在MSA中给予改善诊断和药物靶点参与的希望。

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THE END