BJA：张西京/韩静合作报道改善脓毒症引起认知障碍新神经环路机制
脓毒症脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是指非中枢神经系统感染的脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，表现为认知功能和意识状态的改变，包括注意力下降、昏睡、谵妄和情绪异常等。出现SAE的脓毒症患者死亡率增加，是危害重大的脓毒症并发症。
已有研究证明SAE患者脑内单氨类神经递质紊乱可能是其认知障碍出现的原因，然而SAE患者脑中同样作为认知功能执行者的胆碱能系统却鲜有人知。
近日，空军军医大学西京医院重症医学科张西京主任团队和陕西师范大学韩静教授团队合作在《英国麻醉学杂志》上发表题为“Selective activation of cholinergic neurotransmission from the medial septal nucleus to hippocampal pyramidal neurones improves sepsis-induced cognitive deficits in mice”的论文，证明了脓毒症能通过减少内侧隔核（medial septic area，MS）向海马的乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）突触传递降低海马锥体神经元的长时程增强（long term potential，LTP），因而损害动物的认知能力。
文章主要内容
研究人员首先利用了Ach探针（维真生物助力）和钙离子探针检测发现在侧脑室注射细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）所引起的局部炎症模型中，海马CA1区域vglut2神经元钙活动显著被抑制，其接受的ACh投射信号也显著降低。利用狂犬病毒逆行示踪发现到海马CA1的胆碱能投射主要来自MS。利用光遗传学激活MS的ACh神经元可以部分逆转LPS引起的以上效应；接着研究人员利用行为学检测发现局部感染动物的认知能力显著下降，光激活MS的ACh神经元可以改善这种现象（图一）。
常用的脓毒症造模方法是腹腔注射LPS，这种方法造成的神经元萎缩和减少相较于侧脑室注射更为广泛。电生理实验发现，腹腔注射LPS三天后海马锥体神经元放电频率持续上升，化学遗传学激活MS可逆转这一现象；而MS神经元放电频率则持续下降。因为海马锥体神经元突触可塑性的改变是认知功能的基础，研究人员又利用膜片钳发现腹腔注射LPS小鼠脑片中海马的LTP显著削弱，而激活MS到海马的胆碱能投射可以逆转以上现象（图二）。
图二 腹腔注射LPS削弱海马锥体神经元兴奋性和LTP
随后，研究人员尝试利用化学遗传学在记忆形成阶段激活MS的ACh神经元，发现在厌恶性恐惧记忆和非厌恶性的记忆实验中，都能改善LPS所致脓毒症小鼠的记忆能力。因为LPS引起的脓毒症是全身性炎症，激活MS到海马的神经环路是否缓解炎症？研究人员检测发现，激活MS到海马的胆碱能环路6h后显著逆转LPS引起的血清IL-1β、IL-6和海马区域IL-6含量升高，并促进动物体重的恢复。而在另一个常用脓毒症小鼠模型——盲肠结扎穿刺术中，化学遗传学激活MS到海马的胆碱能投射也能改善认知障碍。
这个工作利用ACh荧光探针绘制了LPS侵入脑内引起炎症的初期MS传递到海马的ACh含量的动态变化，并发现了LPS引起认知功能障碍的机制之一是抑制MS胆碱能活性，从而削弱海马的突触可塑性。这个结果为治疗临床上脓毒症相关脑病的认知、情绪、注意力等神经精神障碍提供了新的靶点。
编译作者：brainnews创作团队
