【普鲸甲基化小讲堂】第3讲 - 胞嘧啶甲基化和它的小伙伴们
大家好，上一讲里我们领略了核酸甲基化的基本情况，知道DNA甲基化不仅仅发生在胞嘧啶核酸上，甚至不仅仅发生在CpG二核苷酸位置上，但CpG位置发生甲基化仍然是主流，也是我们这个讲座关注的核心问题。
今天这一讲我们就把目光聚焦在胞嘧啶上，来看看胞嘧啶发生甲基化的过程及它的一些小伙伴们。
先让小伙伴们和大家见个面吧：
乍一看，家族成员还是很多的，下面我们看一看它们彼此之间的关系，以及具体的变化过程。
从C到5mC
上一讲里我们简要讲过，以SAM为甲基供体，通过DNA甲基转移酶（DNMTs）的催化作用将甲基基团转移至胞嘧啶的5位碳原子上，形成了5-甲基胞嘧啶也就是5mC。这一过程的关键催化酶是DNMTs家族，它在高等哺乳动物中存在有哪些家族成员：DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。
DNMT1是在DNA复制过程中，将现有单链DNA模板上的半甲基化DNA模式复制到新生的子链上，以便维持细胞周期中的DNA甲基化。
而DNMT3a和DNMT3b则是负责“从头甲基化”的，它们不依赖于模板，而是与其它的相互作用因子（比如转录抑制子等）共同作用来形成新的甲基化模式。我们熟知的肿瘤抑癌基因的启动子区高甲基化便都是这么来的。
从5mC到5hmC
5hmC早在1953年就发现了，不过当时是在噬菌体中发现的，很多人便也没在意，直到近二十年后的1972年才在哺乳动物的基因组中重新发现了5hmC，但其具体形成机制却长期处于未知状态。
2009年，两个团队同时在Science上发文报道了5hmC可能在发育和神经元活动中起到重要作用，人们才把目光逐渐转移到5hmC上，才发现原来5mC不是所认为的唯一有功能的DNA修饰类型。
5hmC是来自5mC，只是比后者多了一个羟基而已，这一过程是由一种叫做TET（ten-eleven translocation）的家族蛋白来完成的，具体执行者是TET1。
从5hmC到5fC、5caC，再回复到C
而TET家族还有另外两个成员TET2和TET3，它们可以负责将5hmC进一步氧化成5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶，即5fC和5-caC。
5fC、5caC这两者都可以被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）剪切，切除掉多余的甲酰基和羧基，而后再经过碱基切除修复过程（base excision repair，BER）后便又重新生成了胞嘧啶C。
5hmC经过一系列过程后重新变为C，这实际上是一个主动去甲基化的过程。
5hmU
实际上，5hmC还可以脱去氨基，这样分子骨架就从胞嘧啶C变成了尿嘧啶U，5hmC也就此变成了5hmU。它可以经碱基切除修复（BER）后重新变为胞嘧啶C。
今天这一讲就到这里了，接下来几讲会把其中的具体机制进行一个探索，让大家具体知道从头甲基化、半甲基化等机制及作用。
参考文献
徐彦辉等.哺乳动物DNA甲基化修饰的动态调控机制.生命的化学,2014,34(5).
Kriaucionis S, Heintz N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. Science, 2009, 324: 929-30.
Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, et al. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science, 2009, 324: 930-5.
