世界首次！植入干细胞分化的脊髓组织，可以让瘫痪恢复活动能力
近日，以色列科学家在国际期刊《Advanced Science》发表最新研究成果，世界上首次将人诱导多能干细胞分化形成的脊髓组织植入脊髓损伤致瘫痪小鼠模型中，使其重新恢复活动能力[1-2]。
据该研究负责人，以色列特拉维夫大学再生生物技术中心的Tal Dvir教授说:“全世界有数百万人因脊髓损伤而瘫痪，目前仍然没有有效的治疗方法。我们希望能解决这一问题，帮助他们恢复行走。”
尽管目前已经有许多研究团队已经成功将干细胞注入动物模型中，甚至目前已经有相关临床试验正在开展，而且取得了一定疗效，但Dvir教授说：“我们开展的研究是第一个在体外培育出由人类细胞工程制成的脊髓组织而后进行移植的，与既往研究直接将干细胞注入体内有很大不同。”
在体外制备得到脊髓组织后再进行移植既保留了直接细胞注射的优点，也解决了直接细胞注射后游离细胞无法稳定附着，无法形成细胞-细胞和细胞-基质相互作用，以促进组织形成和分化，并与脊髓的健康部分整合等问题。
图片来自文献[1]
该研究首先进行细胞的分离，从患者身上提取一小块脂肪组织，并将其中的细胞和细胞外成分分离。细胞被重新编程成为诱导多能干细胞（IPSCs），细胞外成分（ECM）被加工成个性化的水凝胶，将IPSCs封装于其中，促使其向脊髓细胞的高效分化，进而形成脊髓组织。对所获得的脊髓植入物的组织形态和功能进行了表征，并在小鼠急性和慢性脊髓损伤模型中评估了它们的治疗潜力。
在急性脊髓损伤小鼠模型中，研究人员将脊髓植入物、2D分化细胞悬浮液、生理盐水或无细胞水凝胶植入损伤部位。其治疗效果如下：
1、治疗1周后，脊髓植入物组中的细胞在病变部位被清晰地检测到，而2D分化细胞悬浮液中的细胞几乎观察不到。
2、脊髓植入物组中的微胶质细胞和星形胶质细胞在损伤部位的堆积显著减少（这两种细胞会促进胶质瘢痕形成，从而抑制脊髓自发再生，导致整个神经元组织的退化）。
3. 第 12 周在脊髓植入物治疗的动物中检测到神经元和神经祖细胞的数量显着增加。
4. 在运动能力恢复方面，脊髓植入物组的小鼠恢复情况较对照组显著改善，表现出更好的协调性。所有小鼠在三个月内均恢复了爬行能力。
图片来自文献[1]
在慢性脊髓损伤小鼠模型中，脊髓植入物组对于瘫痪小鼠脊髓的结构、生化、细胞等参数均有不同程度改善；在活动能力改善方面，在这些动物中观察到运动和感觉恢复，80％的小鼠恢复了爬行能力。
在临床上，更常遇到的情况是患者脊髓损伤导致瘫痪后一段时间才接受治疗。因此，评估该脊髓植入物对于慢性脊髓损伤的潜力同样重要。
正如Dvir教授所说的一样：”实际上，大多数需要治疗的人在接受治疗的时候已经瘫痪了一段时间。在我们的实验中，我们同时使用了新瘫痪和长期瘫痪的小鼠。我们在这两个方面都取得了成功，该研究结果将会对瘫痪不同时间患者的治疗产生重大影响。”
图片来自文献[1]
干细胞：脊髓损伤治疗的下一个里程碑
目前，干细胞在脊髓损伤治疗中的应用受到广泛关注，研究发现[3]，干细胞不仅可以分化为神经细胞以修复脊髓损伤，还可分泌多种生物因子，参与抗炎，免疫调节，神经营养和血管生成作用，可促进神经保护，减轻继发性损伤，促进轴突和髓鞘再生等。
截止目前，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站我们发现目前临床上有63项与脊髓损伤相关的干细胞治疗登记在案。
除了文章开头讲述的世界首次利用体外诱导多能干细胞分化形成的脊髓移植物治疗瘫痪小鼠，近期干细胞在脊髓损伤治疗方面也出现了其他方向上的首例，如日本开展的全球首例诱导多能干细胞治疗脊髓损伤临床试验启动，成功将诱导多能干细胞来源的细胞植入患者的脊髓。
通过干细胞技术，从脊髓损伤患者身上取一小块活检组织，就可以产生针对患者的IPSCs以及水凝胶，从而获得个体化的脊髓植入物，植入物能够替代切除的瘢痕组织，并重新连接受伤的脊髓，恢复其正常生理功能及活动能力。这可能代表了一种新的个性化细胞治疗方案，虽然目前仍处于动物试验阶段，但随着研究团队的进一步努力，相信在不久的将来能为绝望的脊髓损伤后瘫痪患者带来希望！
参考文献：
[1] Wertheim L, Edri R, Goldshmit Y, et al. Regenerating the Injured Spinal Cord at the Chronic Phase by Engineered iPSCs-Derived 3D Neuronal Networks [published online ahead of print, 2022 Feb 7]. Adv Sci (Weinh). 2022;e2105694.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35128819/
[2] https://www.timesofisrael.com/israeli-lab-made-spinal-cords-get-paralyzed-mice-walking-human-trial-in-3-years/
[3] Assinck P, Duncan GJ, Hilton BJ, Plemel JR, Tetzlaff W. Cell transplantation therapy for spinal cord injury. Nat Neurosci. 2017;20(5):637-647.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28440805/
